Вирусный канцерогенез

Вирусный канцерогенез

Вирусный канцерогенез

Вирусный канцерогенез – это сложный процесс опухолеобразования, основанный на взаимодействии геномов клетки и онкогенного вируса. Согласно вирусно-генетической теории Л.А. Зильбера, любая клетка потенциально может образовывать вирус, так как содержит необходимую для этого информацию; она находится в генетическом аппарате (в ДНК-хромосомах) клетки.

Гены, кодирующие образование компонентов эндогенных вирусов, являются частью нормального клеточного генома и называются провирусами или вирогенами. Они наследуются по законам Менделя как самые обычные гены и при воздействии определенных модифицирующих факторов способны инициировать возникновение рака.

Одна и та же клетка может иметь в генетическом аппарате несколько вирогенов и образовывать несколько разных эндогенных вирусов. Последние содержат РНК и обратную транскриптазу – фермент, катализирующий «обратную» транскриптазу, т.е. синтез ДНК на матрице РНК. Наряду с эндогенными, в настоящее время обнаружены экзогенные онкогенные вирусы.

Этиологическое значение экзогенных онкогенных вирусов уже доказано для некоторых форм злокачественных новообразований.

Онкогенные вирусы по содержащейся в них молекулярной структуре генома делят на ДНК- и РНК-содержащие (Fenner F., 1975):

• ДНК-содержащие вирусы способны индуцировать опухоль и трансформировать культуру клеток. К ним относятся: папилломавирусы (вирус папилломы человека – HPV); аденовирусы, герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр – EBV), гепаднавирусы (вирус гепатита В – HBV) (Tooze J., 1980; Galloway D., 1983);

• РНК-содержащие вирусы – ретровирусы, относящиеся к семейству Retro-viridae (Fenner F., 1975). Это семейство включает все вирусы, имеющие в качестве генома РНК-зависимую ДНКполимеразу (обратную транскриптазу). К ним относится вирус Т-клеточного лимфолейкоза взрослых (HTLV).

В качестве этиологических агентов ряда злокачественных новообразований определены представители некоторых семейств вирусов.

1. Человеческие папилломавирусы являются одними из ведущих этиологических факторов возникновения цервикально-интраэпителиальной неоплазмы (CIN) и рака шейки матки. Известно около 74 генотипов HPV. Из них выделяют:

– доброкачественные (типы 6 и 11), с которыми связывают появление остроконечных кондилом аногенитальной области и других доброкачественных поражений;

– злокачественные (типы 16, 18, 31, 33, 35, 52), которые чаще выявляют у больных с цервикально-эпителиальной неоплазмой и генитальным раком.

Вирус папилломы человека (ВПЧ), тип 16, связывают с развитием рака вульвы, влагалища, ануса, пищевода, миндалин.

Около 300 тыс. новых случаев рака шейки матки в мире связывают с HPV.

2. Герпесвирусы (EBV).

Длительная персистенция герпесвирусов в организме человека создает условия для действия инициирующих и промоцирующих факторов возникновения злокачественных новообразований (Струк В.И., 1987).

Патогенез опухолей, ассоциированных с герпесвирусом, очень сложен и зависит от многих взаимосвязанных и разнообразных факторов (гормональных, иммунных, генетических).

Вирусологические и электронно-микроскопические методы позволили выявить опухоли человека, ассоциированные с герпесвирусом: лимфома Беркитта, назофарингеальный рак и рак шейки матки. Клетками-мишенями для EBV являются В-лимфоциты человека.

Механизм малигнизирующего действия герпесвирусов на В-лимфоциты пока не установлен, но возможность их мутагенного воздействия уже доказана: все вирусы группы герпеса в инфицированных ими клетках индуцируют хромосомные аберрации, транслокации участков хромосом, что является свидетельством канцерогенной опасности герпесвирусной инфекции.

3. Вирус гепатита (гепаднавирус – HBV).

Вирус гепатита, повреждая гепатоциты, является частым фактором в развитии гепатоцеллюлярного рака. По оценкам ВОЗ, около 80 % всех первичных злокачественных опухолей печени индуцированы этими вирусами. Около 200 млн человек на планете являются носителями вирусов HBV.

Ежегодно в мире выявляется несколько сотен тысяч новых случаев гепатоцеллюлярного рака, ассоциированного с HBV.

В странах Азии и Африки, где хроническое инфицирование вирусом гепатита В носит частый характер, до 25 % случаев первичного рака печени связывают с вирусом гепатита В или С.

4. Человеческий вирус Т-клеточной лейкемии (HTLV) впервые был выявлен в 1979-1980 гг. из опухолевых клеток взрослых, больных

Т-клеточной лимфомой-лейкемией (ATL) [Poiesz B. et al., 1981]. По данным эпидемиологов, область распространения патологии, ассоциированной с этим вирусом, ограничивается южными районами Японии и Индии.

О вирусной этиологии острого лимфолейкоза у взрослых свидетельствуют исследования американских и японских ученых, которые показывают, что в 90-98 % случаев при типичных проявлениях данной патологии в крови определяются антитела к HTLV.

В настоящее время известны веские аргументы в пользу вирусного происхождения лимфогранулематоза, саркомы Капоши, меланомы, глиобластомы.

В зависимости от вида вирусно-клеточного взаимодействия предполагается, что основная роль в инициации повреждений генетического материала клетки принадлежит литическим ферментам вирусного или клеточного происхождения либо непосредственному взаимодействию геномов клетки и вируса на уровне нуклеиновых кислот.

Если клетка резистентна к вирусу, то не происходит ни репродукции, ни трансформации клетки. При контакте вируса с чувствительной к нему клеткой отмечается депротеинизация вируса с высвобождением нуклеиновой кислоты, которая последовательно внедряется сначала в цитоплазму, затем – в ядро клетки и клеточный геном.

Таким образом, внедрившийся в клеточный геном вирус или его часть вызывают трансформацию клетки.

Особо следует отметить роль в канцерогенезе микробных агентов, в частности бактерии Helicobacter pylori (H. руЬп). Эпидемиологические исследования, подтверждающие увеличение частоты случаев рака желудка, ассоциированного с H.

pylori, определили их инициирующую роль в процессе канцерогенеза. В 1994 г. Международное агентство по изучению рака отнесло эту бактерию к канцерогенам первого класса и определило ее как причину развития рака желудка у человека.

В настоящее время доказана также связь между инфицированием H. pylori и желудочной MALT-лимфомой. H.

pylori как микроб не обладает выраженными болезнетворными свойствами, но способен в течение всей жизни персистировать в желудке хозяина, непрерывно раздражая слизистую оболочку желудка. Длительная колонизация H.

pylori в слизистой оболочке желудка создает благоприятный фон для воздействия канцерогенных веществ на клетки герминативных зон и возможность самих бактерий индуцировать пролиферативные изменения эпителия с активацией протоонкогенов и генетической

неустойчивостью стволовых клеток, что приводит к развитию мутаций и геномным перестройкам.

Возможно, в патогенезе рака желудка могут иметь значение и различные штаммы H. pylori: риск развития этой болезни существенно увеличивают штаммы H. pylori, ассоциированные с белками CagA (цитотоксинассоциированный ген А) и VacA (вакуолизирующий цитотоксин A).

С Н. pylori связывают многократное увеличение риска возникновения рака. По оценке D. Forman (1996), основанной на эпидемиологических данных, с обсеменением H. руЬп может быть связано до 75 % случаев рака желудка в развитых странах и около 90 % – в развивающихся.

Предыдущая45464748495051525354555657585960Следующая

Дата добавления: 2015-07-24; просмотров: 2840; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

ПОСМОТРЕТЬ ЁЩЕ:

Источник: //helpiks.org/4-30131.html

Механизмы вирусного онкогенеза

Вирусный канцерогенез

ОНКОГЕНЫ

Вирусные онкогены (V-onc), обычно известные как раковые гены являются генами, которые кодируют белки, вызывающие трансформацию нрмальных клеток в раковые. Онкогены не существенны для репликации вируса, и мутанты, испытывающие их недостаток, реплицируются нормально, не являясь онкогенными.

Гены, похожие на вирусные онкогены найдены как в нормальных, так и в раковых клетках. Онкогены, выделенные из раковых клеток называются клеточными онкогенами (C-onc). Подобные гены, обнаруженные в нормальных клетках называются протоонкогенами.

Они не имеют вирусного происхождения. Напротив, вирусные онкогены оказались клеточного происхождения. Клеточные онкогены содержат интроны, характерные для эукариотичных генов, тогда как вирусные онкогены – нет.

Очевидно, вирусные онкогены, произошли в прошлом от протоонкогенов путем рекомбинации между ретровирусными и клеточными генами.

Протоонкогены широко распространены среди позвоночных и многоклеточных – от людей до мух. Они хорошо сохраняются в их геномах; предполагают что они выполняют некоторые существенные функции в нормальных клетках. Было обнаружено, что они кодируют белки, участвующие в регулировании роста клетки и ее дифференцировании.

Предполагаемые функции многих онкогенов были идентифицированы.

Например, онкоген srcсвязан с тирозин-специфическими протеинкиназами, sis – с фактором роста, продуцируемым тромбоцитами, myc – с ДНК-связанными белками, все они связаны с регулированием нормального роста клетки.

Ценный метод для изучения онкогенов – трансфекция. Определенные линии фибробластов мыши, такие как NIH 3T3, могут воспринимать чужую ДНК, включать ее в геном и проявлять ее.

Этот метод передачи гена называется «трансфекция».

Этим методом ДНК, извлеченная из человеческих опухолевых клеток, преобразовывала 3T3 клетки, и такие гены преобразования оказались идентичными с клеточными онкогенами.

Анти-онкогены.В нормальных клетках человека была идентифицирована категория генов, функцией которых оказалось подавление злокачественной трансформации.

Они были названы анти-онкогены,ингибиторы опухоли или гены-супрессоры роста. Их прототип – ген ретинобластомы, потеря которого связана с развитием ретинобластомы у детей.

Специфические хромосомальные делеции, связанные с определенными типами опухолей человека могут отражать потерю генов-супрессоров опухоли.

Русский ученый академик Л.А.Зильбер предложил вирусо – генетическую теорию онкогенеза, которая в настоящее время получает все большее подтверждение и дальнейшее развитие.

Основные постулаты теории ЗилЬбера:

1.Все известные естественно развивающиеся опухоли животных вызываются вирусами. Поэтому можно предположить, что опухоли человека также имеют вирусную природу.

2. Для вирусного онкогенеза необходима интеграция генома онкогенного вируса в клеточный геном, и это приводит к нарушению регулции размножения клеток и опухолевому росту.

3. Онкогенные виурсы являются пусковым фактором в развитии опухоли. В дальнейшем росте опухоли вирус участия не принимает, может вообще исчезнуть из клетки, или присутствовать в ней в качестве «пассажира”. По выражению Л.Зильбера – ” Мавр сделал свое дело, мавр может и уйти».

Теория предложена в конце 1950-х. С того времени теория обогатилась новыми фактами, подтверждающими ее основные положения.

В случае онкогенных ДНК-содержащих вирусов вирусная ДНК (или ее часть) интегрирована с геномом клетки-хозяина. РНК-содержащие вирусы, ретровирусы интегрируют свой геном в форме провируса.

Вирусная ДНК, будучи неполной или «дефектной», неспособна обеспечить воспроизводство инфекционных вирусов. Однако под ее влиянием клетка-хозяин подвергается злокачественной трансформации.

Трансформированная вирусом раковая клетка во многом аналогична бактерии, пораженной дефектным фагом. В обоих случаях клетка не разрушается, и вирусы не продуцируются. Приобретение новых характеристик трансформированной клеткой походит на лизогенную конверсию у бактерий.

Вообще, ретровирусы вызывают развитие опухолей двумя путями – или путем внедрения в клеточный геном нового трансформирующего гена (онкогена) или, стимулируя или изменяя экспрессию существующего клеточного гена.

Несколько молекулярных механизмов были предложены для объяснения преобразования доброкачественных протоонкогенов в гены рака.

Гены могут сверхэкспрессироваться, и их продукт может вызывать ненормальный рост.

Рекомбинация между ретровирусными и клеточными генами, вставка промотора, хромосомная транслокация, амплификация гена и мутация – вот некоторые из генетических процессов, связанных с этим.

РЕКОМЕНДОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Пяткін К. Д., Кривошеїн Ю.С. Мікробіологія. – К : Высшая школа, 1992. – 432 с.

Тимаков В.Д., Левашев В.С., Борисов Л.Б. Микробиология. – М : Медицина, 1983. – 312 с.

2. Борисов Л.Б., Козьмин-Соколов Б.Н., Фрейдлин И.С. Руководство к лабораторным занятиям по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии / под ред. Борисова Л.Б. – Г. : Медицина, 1993. – 232 с.

3. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: Учебник под ред. А.А.Воробьева. – М.: Медицинское информационное агентство, 2004. – 691 с.

4. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология /ред. Л.Б.Борисов, А.М.Смирнова. – М: Медицина, 1994. – 528 c.

5. Букринская А.Г. Вирусология. – М.:Медицина, 1986. – 336 с.

Лекция 25. ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА

Первые указания на новое заболевание – Синдром Приобретенного Иммунодефицита(СПИДе) появились летом 1979 года, когда поступили сообщения из крупных городов США (Нью-Йорка, Лос-Анджелеса, Сан-Франциско) о внезапном увеличении распространенности у молодых людей, которые были гомосексуалистами или употребляли героин и другие инъекционные наркотики, двух очень редких болезней – саркомы Капоши (ранее регистрировавшейся лишь у пожилых африканцев) и пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii (ранее описанной в виде эпидемий в закрытых детских учреждениях). Заболевания проявлялись в потере иммунокомпетентности, что приводило к незащищенности как против трудно поддающихся лечению и фатальных инфекций, вызванных относительно маловирулентными микроорганизмами, так и против злокачественных новообразований в лимфоидной и других системах.

О выделении возбудителя вначале сообщили в 1983 г. Люк Монтанье с сотрудниками из Института Пастера. Они изолировали ретровирус от больного из Западной Африки с персистирующей генерализованной лимфаденопатией, которая является проявлением СПИДА, и назвалаи его Lymphadenopathy Associated Virus (LAV).

В 1984 г. Роберт Галло и сотрудники из Национального Институтов Здоровья, США, сообщили о выделении от больных СПИДом ретровируса и назвали его «Человеческий T –лимфотропный вирус-III», илиHTLV-III.

Ретровирусы HLTV-I и II ранее ранее были описаны в связи с T-клеточной лейкемией человека.

HTLV-III можно было культивировать в перевиваемой культуре клеток T-клеточной лейкемии, получая в достаточном количестве антиген для серологических тестов.

Серологический анализ и молекулярное клонирование позволили установить общее происхождение этих вирусов, несмотря на различной степени антигенные отличия между этими изолятами, которым дали раньше разные названия.

Для разрешения этого номенклатурного недоразумения Международный комитет по номенклатуре вирусов в 1986 г.

остановился для этих вирусов на родовом названии Human Immunodeficiency Virus (HIV), или Вирус Иммунодефицита Человека (ВИЧ).

В 1984 г. стали доступными первые серологические тесты для обнаружения анти-ВИЧ антител. Это сделало возможным более реальную оценку распространенности ВИЧ инфекции.

До этого инфекция могла быть диагностирована только тогда, когда у больных развивались характерные клинические проявления типа оппортунистических инфекций или злокачественных новообразований. Эти случаи заключительных стадий представляли только верхушку айсберга.

Серологический скрининг групп высокого риска, доноров и др. показал очень большой и расширяющийся резервуар ВИЧ-инфекции у больных и носителей в различных регионах мира. Было установлено, что в мире каждую минуту инфицируется ВИЧ более трех человек.

Прогнозируется, что к 2000 году число ВИЧ-инфицированных людей в мире составит 40 миллионов, а больных СПИДом – 15 миллионов.

ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА человека (ВИЧ)

ВИЧ, возбудитель СПИДА, относится к подсемейству Lentivirinae семейства Retroviridae. Подсемейство Lentivirinae (от L. lentus = медленно) включает возбудителей медленных вирусных инфекций висна/мэди овец и др. Помимо ВИЧ в эту группу включены также вирусы иммунодефицита животных.

Структура.ВИЧ – оболочечный вирус сферической формы размером 90 -120 нм (рис. 1).

Рис. 1. Вирион ВИЧ

Нуклеокапсид имеет наружную оболочку икосаэдрической формы и внутреннее конусообразное ядро, окружающее рибонуклеопротеид. Геном – диплоидный, состоящий из двух одинаковых спиралей плюс-нитей РНК.

В ассоциации с вирусной РНК находится фермент обратная транскриптаза, которая является характерной особенностью ретровирусов.

Когда вирус инфицирует клетку, вирусная РНК транскрибируется ферментом сначала в односпиральную ДНК, а затем в двухспиральную ДНК (провирус), которая интегрируется в хромосому клетки – хозяина.

Провирус может оставаться в скрытом состоянии в течение длительного времени, хотя это и влияет на функции клетки – хозяина. Время от времени, в ответ на действие факторов, активирующих вирус, провирус индуцирует репликацию вируса путем управления синтезом вирусной РНК и других компонентов вируса.

Во время репликации вируса, когда лишенные оболочки отпочковующиеся вирусы проходят через оболочку клетки, они приобретают липопротеидную оболочку, состоящую из липидов оболочки клетки-хозяина и гликопротеидов, кодируемых вирусом.

Большинство кодируемых вирусом протеинов в проекции имеют вид поверхностно расположенных кнопкообразных шипов с закрепляющими их трансмембранными ножками.

Шипы, являются основным поверхностным компонентом вируса, который связывается с CD4 рецепторами на восприимчивых клетках.

Вирусные гены и антигены.Геном ВИЧ содержит три структурных гена (gag, pol и env) характерные для всех ретровирусов, также как и другие неструктурные и регуляторные гены, специфичные для вирусов.

Продукты этих генов, структурных и неструктурных, являются антигенами. Сыворотки инфицированных людей содержат антитела к ним. Обнаружение этих антигенов и антител имеет большое значение для диагностики и прогноза ВИЧ-инфекции.

A. Кодирующие гены для структурных белков:

1. Ген gag определяет сердцевину и оболочку вируса. Его продуктов является белок-предшественник p55. (Белки и гликопротеиды обозначаются по их молекулярной массе, выраженной в килодальтонах.).

Этот белок- предшественник расщепляется на три белка, pl5, pl8 и p24, которые составляют сердцевину вируса и оболочку. Главный сердцевинный антиген – p24 может быть обнаружен в сыворотке в ранней стадии ВИЧ инфекции, прежде, чем появляются антитела.

Позднее в течение инфекции исчезновение из кровотока свободных anti-p24 антител указывает на отягощение болезни и служит показанием для активного антивирусного лечения.

2. Ген env определяет синтез гликопротеида оболочки gp l60, который расщепляется на два компонента оболочки – gp l20, который образует поверхностные шипы, и gp 41, являющийся трансмембранным прикрепляющим белком. Гликопротеид шипов gp l20 – главный антиген оболочки, и антитела к gpl20 появляются первыми после инфицирования.

3. pol ген кодирует обратную транскриптазу и другие вирусных ферменты, типа протеазы и эндонуклеазы. Он экспрессируется как белок-предшественник, который расщепляется на белки p31, p51 и p66.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Источник: //studopedia.ru/2_25678_mehanizmi-virusnogo-onkogeneza.html

РНК-вирусы как причина развития рака – вирусный канцерогенез

Вирусный канцерогенез

Открытие вирусов, вызывающих злокачественные опухоли у животных, произошло еще на рубеже XIX и XX веков. В 1910 г.

Пейтон Рауш обнаружил, что бесклеточный фильтрат из тканей птичьей саркомы может вызывать развитие аналогичной саркомы у цыплят. Примерно в это же время была доказана вирусная природа птичьего миелобластоза.

Позднее было обнаружено, что часто проходит весьма значительный латентный период между инфицированием вирусом и развитием рака.

Тем не менее вплоть до 1960-х годов не существовало четких доказательств того, что инкорпорация вирусной ДНК в геном клетки является необходимым условием развития злокачественной трансформации, как не было и случаев выделения вирусной ДНК из раковых клеток.

В настоящее время выделяют два типа вирусных онкогенов. Оба этих типа онкогенов встраиваются в клеточную ДНК.

Вирусы первого типа несут онкогены, которые вызывают быструю злокачественную «трансформацию» клеток в культурах in vitro, а в организме вызывают развитие опухолей.

При втором типе вирус действует медленнее и для развития опухоли требуется значительное время. Вирусы второго типа не вызывают злокачественной трансформации клеток в культурах in vitro.

РНК-содержащие вирусы вызывают развитие целого ряда различных опухолей у животных, при этом наиболее распространена индукция этими вирусами лимфом, лейкемий и сарком.

Типичная структура таких вирусов – это две идентичные цепочки молекул РНК в сочетании с ферментом обратная транскриптаза, одетых в гликопротеиновую оболочку.

При инфицировании вирусом его обратная транскриптаза заставляет клетки синтезировать ДНК, комплементарную вирусной РНК.

Эта ДНК затем встраивается в клеточные хромосомы, и на ее основе клетка уже сама начинает синтез новых вирусных белков, вирусных обратных транскриптаз и элементов гликопротеиновой оболочки.

Из-за механизма их действия этот тип вирусов получил название ретровирусы. Все они имеют весьма схожий внешний вид на электронных микрофотографиях и являются самыми маленькими из известных вирусов.

Некоторые из ретровирусов (например, вирусы птичьего лейкоза, кошачьей и мышиной лейкемии) содержат в себе только три гена и обладают очень длительным инкубационным периодом с момента заражения до возникновения опухоли. Другие вирусы (например, вирус саркомы Рауса (ВСР)) вызывают очень быструю злокачественную трансформацию и могут быть выделены из культуры опухолевых клеток.

Показано, что вирус ВСР содержит особый ген (v-src), способный вызывать трансформацию фибробластов in vitro. Этот ген кодирует наработку протеинкиназы, которая фосфорилирует тирозин. К сожалению, действие этой протеинкиназы запускает целый каскад различных метаболических процессов, и очень сложно оценить, какой именно из них ведет к злокачественной трансформации.

В настоящее время известно, что и нормальные, и злокачественные клетки содержат в своем генотипе участки ДНК, сходные или идентичные ряду последовательностей онкогенных РНК-содержащих вирусов.

Такие участки получили название клеточных прото-онкогенов (чтобы отличать их от вирусных онкогенов). Постулируется, что активация этих участков, возникающая в результате канцерогенного воздействия, запускает целую цепочку событий, ведущую в итоге к злокачественной трансформации клетки.

Считается также, что ретровирусы инкорпорировали эти клеточные участки в свой геном в процессе эволюции.

В настоящее время мы лучше понимаем механизмы действия продуктов вирусной активации. Примером такого продукта является протеинкиназа, активируемая геном sre, а также целый ряд других вирус-индуцированных канцерогенов.

Это и рецепторы к эпидермальному фактору роста, продуцируемые геном v-erb, и тромбоцитарный фактор роста (ТФР), кодируемый фрагментами гена v-sis, и целый ряд связывающихся с ядром клетки белков, продукцию которых вызывает вирус птичьей лейкемии.

Вирусные онкогенные молекулы в большинстве случаев структурно отличаются от своих аналогов клеточного происхождения; кроме того, в них отсутствуют интроны.

Например, белок, кодируемый геном v-erb, гомологичен клеточному рецептору к эпидермальному фактору роста (ЭФР), но в нем отсутствует часть экстраклеточного домена, включая ЭФК-специфичный сайт.

Так как в продуцируемой вирусом молекуле отсутствует плазматический участок, ответственный за автофосфорилирование, такой вирусный рецептор все время находится во «включенном» состоянии.

Как нормальные, так и раковые клетки содержат в себе участки последовательностей ДНК, гомологичные РНК онкогенных вирусов. Если происходит экспрессия или активация под действием канцерогенов этих клеточных онкогенов, это ведет к злокачественной трансформации клеток.

Онкогенная и злокачественная трансформация. На стадии А нормальная клетка, которая характеризуется низкой протоонкогенной активностью, продуцирует фактор роста (х) или белки дифференцировки или рецепторы (у). Канцерогены повышают активность протоонкогенов, что дает начало неопластической трансформации.

По другому механизму: при заражении ретровирусом происходит внедрение в ДНК клетки вирусных промоторов или онкогенов (Б), что также ведет к увеличению онкогенной активности и последующей злокачественной трансформации.

Вирус может активировать процессинг в клетках путем внедрения в их ДНК специальных регуляторных последовательностей — промоторов считывания белка, нарушая таким образом нормальные процессы транскрипции.

Запускаемый таким образом механизм внедренного мутагенеза может вовлекать в себя целый комплекс различных процессов. Примером может служить внедрение в ДНК клетки вирусной после довательности «многочисленных терминальных повторений» (МТП).

При внедрении в клеточную ДНК данная последовательность инициирует транскрипцию в обоих направлениях цепочки ДНК, позволяя транскрибировать одновременно как клеточные, так и вирусные гены.

Такой механизм действия характерен для вируса клеточного лейкоза, когда вирусная ДНК интегрируется в клеточную сразу вслед за участком с-тус, вызывая его активацию.

Первым ретровирусом, для которого была однозначно доказана связь со злокачественными новообразованиями, был вирус Т-клеточной лейкемии человека (ВТКЛ-1), выделенный из клеток хронической кожной Т-лимфомы.

Этот вирус довольно широко распространен, может передаваться половым путем, через кровь, особенно в среде наркоманов, и от беременной женщины к плоду.

Первоначально эндемический ареал циркуляции данного вируса был в основном представлен тропическими странами, однако в настоящее время в США серопозитивная реакция на вирус обнаруживается у каждого из 4000 человек населения. Кроме Т-клеточной лейкемии вирус вызывает тропический спастический паралич.

После 20 лет наблюдения за серопозитивными пациентами оценено, что риск развития последнего заболевания составляет около 5%. Один из вирусных генов, а именно tax-ген, вызывает увеличение продукции клеточного интерлейкина-2 (ИЛ-2) и его рецепторов, что является основным фактором, стимулирующим деление Т-клеток.

Ретровирусы могут вызывать опухолевые заболевания не напрямую, а опосредованно, как это было показано для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1), вызывающего развитие СПИДа. Случаи развития рака у ВИЧ-инфицированных рассмотрены в одном из обзоров.

Отмечается, что у ВИЧ-инфицированных наиболее часто развиваются три типа опухолей: мгновенная или высокозлокачественная В-клеточная лимфома; саркома Капоши (СК, которую вызывает другой вирус — герпесвирус ГСК, или герпесвирус 8); карцинома шейки матки.

До разработки эффективных методов терапии ВИЧ-инфицированных более 40% из них заболевали тем или иным видом рака.

Тем не менее связь этого вируса с развитием онкологических заболеваний скорее всего косвенная и опосредована развитием общей хронической иммунодепрессии организма, которая и позволяет другим канцерогенным вирусам вызывать рак.

В-клеточные лимфомы также характеризуются довольно сложным патогенезом. Хотя В-клетки не поражаются вирусом ВИЧ-1, они могут быть мишенью для других типов вирусов, например для вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ).

Рак шейки матки у женщин также развивается на основе вторичной вирусной инфекции — вируса папилломы человека (ВПЧ), на фоне общей иммунодепрессии, вызванной ВИЧ-1. По причине общего снижения иммунных реакций организма все эти опухоли развиваются особенно быстро и агрессивно.

Показано, что РНК-содержащий вирус гепатита С значительно увеличивает риск заболевания гепатоклеточной карциномой.

У больных, инфицированных этим вирусом, риск развития раковой опухоли возрастает в 100 раз, но механизмы его канцерогенного действия в настоящее время почти не изучены.

Если больной заражен еще и вирусом гепатита В, риск развития рака печени возрастает многократно. На земном шаре одним или обоими из этих вирусов заражено около миллиарда человек.

– Также рекомендуем “ДНК-вирусы как причина развития рака – вирусный канцерогенез”

Оглавление темы “Канцерогенез”:

Источник: //meduniver.com/Medical/onkologia/rnk_virusnii_kancerogenez.html

Роль вирусов в канцерогенезе

Вирусный канцерогенез

ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», Минск, Беларусь

 В.А. Матусевич, И.В. Стукалова 

Рак – бич человечества. По смертности он занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, по страху, который внушает людям – первое.

Тысячи исследователей стремятся понять его причины, найти пути к его профилактике и лечению.

Десятки институтов и сотни лабораторий во всем мире работают над этой проблемой, пытаясь достичь успеха в ее понимании и прогресса в профилактике и лечении этого заболевания.

Современной науке известны некоторые факторы, вызывающие развитие злокачественных опухолей и, вместе с тем, ученые вынуждены констатировать, что основная часть злокачественных опухолей возникает спонтанно, то есть без видимой связи с индуцирующими агентами. К факторам, способным вызывать развитие опухоли, относятся: различные канцерогенные вещества, наследственная предрасположенность, ионизирующее излучение и опухолеродные вирусы.

Вирусно-генетическая теория возникновения опухолей, предложенная еще в 40-х годах ХХ века Л.И. Зильбером, получила за прошедшие годы многочисленные подтверждения.

В настоящее время, очевидно, что хотя вирусы и не являются единственной причиной рака, но они играют большую роль в возникновении злокачественных заболеваний как у человека, так и у животных.

Характерной особенностью опухолевых заболеваний, ассоциированных с вирусами, является длительный латентный период, от момента инфекции до проявления заболевания могут пройти годы и даже десятилетия.

Согласно современным данным, этиологическими агентами около 15% опухолевых новообразований человека являются вирусы.

К таким вирусам относятся: вирус Т-клеточного лейкоза/лимфомы (human T-leukemia/lymphoma virus), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус папилломы человека (ВПЧ), вирусы гепатита В и С, вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) и другие.

Важно отметить, что некоторые вирусы ассоциированы с опухолями только одной локализации, тогда как другие — с разными злокачественными новообразованиями, что, вероятно, обусловлено тропизмом вирусов к клеточным системам определенного типа.

 Вирус Т-клеточного лейкоза/лимфомы (HTLV-1). HTLV-1 – это онкогенный вирус, способный вызывать Т-клеточный лейкоз/лимфому у взрослых, а также тропический спастический парапарез и ряд других неонкологических заболеваний.

Существуют 3 основных пути передачи инфекции от инфицированных лиц:

  • с молоком матери;
  • при половом контакте;
  • с переливаемой кровью при гемотрансфузиях.

Вирусы гепатита В и С (Hepatitis B virus и Hepatitis C virus, HBV/HCV).

В настоящее время доказано, что из общего числа зарегистрированных случаев рака печени, возникновение более половины связано с инфицированием гепатитом В, четверть – с инфицированием гепатитом С и в 22% случаев причина другая.

Смертность от рака печени на планете среди всех смертностей от онкологических заболеваний занимает 3-е место после смертности от рака легкого и желудка. При этом каждая пятая диагностируемая в мире опухоль – это рак печени.

Основными методами диагностики вирусов гепатита В и С являются методы иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции.

Вирус папилломы человека (ВПЧ, human papilloma virus). В середине 70-х гг. прошлого века было высказано предположение, что вирус папилломы человека является этиологическим агентом рака шейки матки, и эта область онкологии и вирусологии получила стремительное развитие. Действительно, к настоящему моменту роль ВПЧ в развитии рака шейки матки не вызывает сомнений.

Многочисленные исследования доказали, что не менее 95% злокачественных опухолей шейки матки содержат разновидности ВПЧ, принадлежащие к так называемым типам “высокого онкогенного риска” (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типов). Среди них максимальной онкогенной активностью обладают ВПЧ 16 и 18 типов.

Действительно, ВПЧ достаточно часто (примерно в 30% случаев) выявляется у абсолютно здоровых женщин. Однако не у всех женщин, зараженных вирусом папилломы человека, возникает дисплазия шейки матки и рак шейки матки. Примерно у 80% женщин иммунная система организма в течение 2 лет после инфицирования сама избавляется от вируса.

Таким образом, носительство этих вирусов свидетельствует не о злокачественном процессе как таковом, а о многократно повышенном риске его возникновения.

Диагностика ВПЧ-инфекции обладает очень высокой клинической значимостью.

Она позволяет выявить тех пациенток, для которых жизненно необходимы активные, комплексные меры, направленные на профилактику и раннюю диагностику рака шейки матки.

Самым надежным диагностическим тестом по выявлению всех 12 онкогенных типов вируса папилломы человека в настоящее время является метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). Известен широкий спектр патологических состояний, представленный опухолями лимфоидного и эпителиального происхождения, в возникновении которых ВЭБ принимает непосредственное участие.

Доказано, что этот вирус причастен к возникновению не только лимфомы Беркитта, но и ряда других злокачественных и доброкачественных новообразований, таких, как рак носоглотки, лимфома Ходжкина, инфекционный мононуклеоз и многие другие.

Согласно некоторым исследованиям, ВЭБ широко циркулирует среди населения, о чем свидетельствует высокий процент людей, имеющих в крови антитела к ВЭБ – 50% детей и 85% взрослых. Но поскольку инфекция, как правило, протекает бессимптомно, сложилось ошибочное мнение о невысокой заболеваемости ВЭБ-инфекцией.

Вирус герпеса человека 8 типа (HHV-8). В настоящее время считается доказанной его роль в возникновении саркомы Капоши, выпотной лимфомы полостей тела и болезни Кастельмана. В геноме HHV-8 содержится ряд генов, продукты которых играют важную роль в регуляции размножения и жизнеспособности клеток; повышение их активности приводит к возникновению опухоли.

Следует понимать, что HHV-8 является всего лишь фактором риска развития вышеуказанных заболеваний. Если человек инфицирован HHV-8, то это не означает, что у него обязательно разовьётся саркома Капоши или лимфома.

Сам по себе вирус герпеса 8 типа опасности для здорового человека практически не представляет. Большинство людей с нормальным иммунитетом, инфицированных этим вирусом, не отмечают каких-либо проявлений, и он не оказывает на них никакого вредного влияния.

Свое негативное действие HHV-8 может проявить только в случае стойкого снижения иммунитета (иммунодепрессии), и то лишь у больных СПИДом (зараженных вирусом ВИЧ) или при длительном лечении, снижающем иммунитет (после пересадки органов и тканей, лучевой терапии). По данным статистики у 45% людей, имеющих HHV-8 и ВИЧ в течение 10 лет развилась саркома Капоши. У людей с нормальным иммунитетом вирус герпеса человека никак себя не проявляет. Он не влияет на состояние здоровья.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ может создавать необходимые условия (иммунодефицит) для возникновения рака. Этот вирус был открыт в 1983 г. и его ассоциация с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) доказана в 1984 г.

Инфицированные им клетки не подвергаются усиленному делению, а разрушаются, вызывая у инфицированного лица нарастающую степень иммунодефицита, и создавая тем самым состояние, при котором организм не в силах противостоять развитию опухоли.

Доказано, что у больных СПИДом примерно 50% новообразований, ассоциировано с вирусом Эпштейна-Барр или герпесвирусом человека 8-го типа. Чаще всего у таких больных диагностируют саркому Капоши либо одну из разновидностей неходжкинских лимфом.

Таким образом, несмотря на различную организацию онкогенных вирусов человека они обладают рядом общих биологических свойств, а именно:

  1. вирусы лишь инициируют патологический процесс, усиливая процессы деления клеток и генетическую нестабильность инфицированных ими клеток;
  2. у инфицированных онкогенными вирусами лиц возникновение опухоли, как правило, событие нечастое: один случай новообразования возникает среди сотен, иногда тысяч инфицированных;
  3. от момента инфицирования до возникновения опухоли имеет место продолжительный латентный период, длящийся годами, иногда десятилетиями;
  4. у большинства инфицированных лиц возникновение опухоли не является обязательным, но они могут составить группу риска, с более высокой вероятностью ее возникновения;
  5. для злокачественной трансформации инфицированных клеток необходимы дополнительные факторы и условия, приводящие к прогрессированию наиболее агрессивного опухолевого клона.

Такими дополнительными факторами, играющими роль сопутствующих канцерогенов, могут быть: злоупотребление алкоголем, табакокурение, коинфекция генитальным герпесом, малярия, нитрозамины в продуктах питания, пестициды.

На сегодняшний день основными методами лабораторной диагностики являются метод иммуноферментного анализа (ИФА) и метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Первый позволяет выявить белок вируса либо антитела к нему, которые выделяет организм в ответ на инфицирование. При помощи метода ПЦР мы можем выявить генетический материал самого вируса.

Метод иммуноферментного анализа является стандартным методом лабораторной диагностики.

Следует также отметить, что не всегда возможно определение вирусных белков в плазме крови. В таких случаях методом ИФА можно диагностировать только наличие антител в плазме крови пациента. Однако, важно помнить, что антитела могут вырабатываться в довольно длительный срок.

Так, например, при инфицировании ВИЧ антитела вырабатываются в течение 6 месяцев, в случае гепатита С этот период может длиться до года, а антитела к вирусу Эпштейна-Барр (иммуноглобулины класса G) присутствуют у большого количества практически здоровых людей и их диагностика обладает низкой прогностической значимостью.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — метод молекулярной биологии, позволяющий обнаружить возбудителя заболевания на основе его генетической информации.

ПЦР диагностика дает возможность существенно ускорить и облегчить диагностику различных заболеваний, в частности, вирусов гепатита В, С, D, цитомегаловирусной инфекции, вируса Эпштейна-Барр, вируса простого герпеса, а также хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза и т.п.

При помощи данного метода вирусные инфекции можно обнаружить уже через 5–7 дней после заражения, за недели или месяцы до того, как появятся антитела или первые симптомы.

Метод ПЦР позволяет выявить даже единичные клетки возбудителя, благодаря многократному увеличению последовательностей ДНК.

Полимеразная цепная реакция – это один из самых точных методов лабораторной диагностики. Его чувствительность составляет 95–99%, а специфичность достигает 100%.

Таким образом, достижения науки в области онкологии внесли определенную ясность в понимание механизмов возникновения некоторых злокачественных новообразований и все же большую часть из них не удается увязать с инфицированностью тем или иным вирусом, что создает большое поле деятельности современным онкологам в направлении дальнейшего изучения механизмов развития онкологических заболеваний.

Все вышеуказанные методы диагностики существуют у нас в РНПЦ онкологии и медицинской онкологии им. Н.Н.Александрова.

В лаборатории клинической молекулярной генетики и иммунологических методов диагностики можно пройти обследование на вирусы герпеса,цитомегаловируса, Эпштена-Барра, вирусы гепатита В и С, а также пройти обследование на инфицирование вирусом папилломы человека, данные исследования может пройти любой человек обратившийся в центр.

Источник: //omr.by/news/stati/rol-virusov-v-kantserogeneze

Биология и медицина

Вирусный канцерогенез

Вирусно-генетическая теория возникновения опухолей, предложенная еще в40-х годах Л.И. Зильбером, получила за прошедшие годы многочисленныеподтверждения. Теперь очевидно, что хотя вирусы не являются единственнойпричиной рака, они играют большую роль в этиологии злокачественныхзаболеваний как у человека, так и у животных.

В этом принимают участиеразличные ДНК- и РНК-содержащие вирусы. Опухоли, у которых вирусыидентифицированы в качестве этиологических факторов, обнаружены у многихвидов млекопитающих и птиц. Они способны вызывать трансформацию клеток invitro и индуцировать опухоли in vivo.

В составе этих вирусовидентифицированы либо специальные гены ( онкогены ), продукты которыхнепосредственно контролируют трансформированный фенотип зараженных клеток,либо гены, продукты которых индуцируют экспрессию других генов, участвующихв контроле пролиферации клеток.

Оба типа вирусов представляют собойпрекрасную модель для изучения изменений в биологическом поведении клеток врезультате взаимодействия различных типов генов. Вирусный канцерогенезимеет ряд существенных особенностей, связанных с привнесением в клеткусобственной генетической информации.

В случае онкогенных ретровирусов можноутверждать, что они выступают либо в качестве агентов, активирующих клеточные протоонкогены ( слабоонкогенные вирусы ) , либонесут трансформирующие последовательности, ведущие свое происхождение оттех же клеточных протоонкогенов.

Причем имеющиеся мутационные различия вкодирующей последовательности вирусного онкогена и клеточного протоонкогенаиграют существенную роль в повышении его трансформирующей активности ( Ferracini R., Brugge J., 1990 , Tabin C.J., Weinberg R.A.,1985 , Lang M. et al.,1994 ).

Характерной особенностью опухолевых заболеваний,ассоциированных с вирусами, является длительный латентный период, отмомента инфекции до проявления заболевания составляющий от 10 до 40 лет.

Хотя вирусы, обладающиеонкогенным потенциалом, были выделены у многих животных и птиц, человекпредставлял в этом плане исключение в течение достаточно длительногопериода времени, так как многочисленные попытки выделения вируса приразличных опухолях человека заканчивались безрезультатно. Определенныйпрорыв наметился в начале 80-х годов, когда были выделены как ДНК-, так иРНК-содержащие вирусы, которые по многим критериям можно былоохарактеризовать как этиологический фактор данного опухолевого процесса [ Weiss R., 1999 ].

К настоящему времениизвестно несколько вирусов, которые ответственны за возникновение около 15%всех опухолей человека.

К их числу следует отнести вирусы прямого действия- вирусы папиллом , которые являютсяэтиологическим фактором опухолей шейки матки и содержатсобственные трансформирующие гены, два типа ДНК- содержащих вирусов – вирус гепатита В , ассоциированный с опухолями печени , и два герпес-вируса – Эпстайна-Барр , ассоциированныес раком носоглотки и лимфомой Беркитта , и вирус герпеса типа 8 , связанныйс саркомой Капоши. Известно, что Т-лимфотропный вирус человека(HTLV) индуцирует Т-клеточный лейкоз у взрослых. Вирусы гепатита B (HBV) и вирусы гепатита С (HCV)способствуют развитию карциномы печени, они относится к числу вирусов непрямого действия,поскольку не содержит в своем составе онкогена, а онкогенный потенциалпроявляет путем активации клеточных генов, участвующих в процессахпролиферации. Что касается обоих герпес-вирусов, то их структура настолькосложна, что все имеющиеся экспериментальные данные об онкогенном потенциалеотдельных участков генома этих вирусов носят пока еще предварительныйхарактер но выяснено, что герпесвирус , ассоциирован с саркомой Капоши (KSHV) , – ретроперитональный фиброматоз .. Идентифицировантакже один РНК-содержащий ретровирус – вирус Т-клеточного лейкоза взрослых( HTLV I ), которыйохарактеризован как этиологический фактор у больных со сравнительно редкими эндемичным видом лейкоза (Т-клеточный лейкоз взрослых – ATL ). Этот вирус также не имеетсобственного онкогена, но содержит ген, который кодирует несколько белков,способных активировать различные факторы, в том числе цитокины ,стимулирующие клетки к активной пролиферации.

Механизм опухолевойконверсии под действием вирусов специфичен для каждого типа вируса, но, какправило, он связан с нарушением функций клеточных генов, участвующих впроцессах деления и пролиферации клеток.

Это может быть прямая инактивациягенов-супрессоров в результате взаимодействия с продуктами вирусных генов,как это имеет место в случае вирусов папиллом, или в результатетрансактивирующего действия вирусных генов на клеточные гены, модулирующиепролиферацию клеток, как это имеет место в случае вируса гепатита В и HTLVI. Вирус является инициирующим фактором и для полного проявленияонкогенного потенциала вирусных генов необходимы дополнительныегенетические изменения в геноме инфицированной клетки, приводящие кформированию моноклональной популяции клеток с неконтролируемойпролиферацией.

За последние годы произошел большой прогресс в изучениимеханизмов вирусного онкогенеза и его особенностей. К ключевым моментамможно отнести открытие мутационного эффектавирусов и их онкогенов на геном млекопитающих, сделанное Н.И.

Шапиро иего коллегами [ Gorbunova ea 1982 , Baron ea 1992 ], выявление инсерционногомутагенеза, вызываемого внедрением вирусов в геном [ Varmus ea 1982 , Green ea 1988 ], обнаружение влияния,оказываемого продуктами различных вирусных генов на экспрессию клеточныхгенов [ Steulund ea 1990 , Husain ea 1996 ], и многое др.

Вместе с темпостепенно накапливались данные, указывающие на то, что канцерогенез является многоэтапнымпроцессом .Как правило, к злокачественному перерождению приводит каскадсобытий, затрагивающий множество различных клеточных и вирусных генов [ Hunter ea 1997 ].

При этом, однако, невсегда понятно, что служит основным сигналом, запускающим данный каскад.Для выяснения молекулярных механизмов онкогенеза в последние годы сталишироко использовать такие новые подходы как трансгеноз в сочетании с таргетингом , вычитающуюгибридизацию, сравнительную геномную гибридизацию и др.

Новые подходысущественно расширили наши представления о данной патологии.

Выяснилось, что вирусы влияют на апоптоз клетоки этим пролонгируют или сокращают их выживание.

Разработаны подходы ксозданию вакцин против тех форм рака, где этиологическая роль вирусовгепатита В и папиллом является доказанной ( рак печени и рак шейки матки соответственно). Этивакцины оказались эффективными в профилактике заболеваний (подтверждено наэкспериментальных моделях) и в настоящее время начинают использоваться длявакцинации людей.

Ссылки:

Источник: //medbiol.ru/medbiol/01122001/vir-can/00018753.htm

WikiMedSpravka.Ru
Добавить комментарий