Фенилкетонурия

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия

«Помню, когда ей было три месяца, она лежала в своей маленькой корзинке на прогулочной палубе корабля. Пока мы путешествовали, я приносила ее сюда, чтобы она дышала утренним воздухом.

Люди, прогуливающиеся по палубе, останавливались взглянуть на нее, и меня одолевала гордость, когда они говорили о ее необычной красоте и о разуме в ее глубоких голубых глазах», — так писала о своей первой дочери Кэрол — американская писательница Перл Бак (“The Child Who Never Grew”, 1950).

Автор длительно вынашивала идею написать это произведение не только для того, чтобы выразить свою боль, но и помочь другим родителям, находящимся в подобной ситуации.

Но можно сказать, что эта новелла стала, вероятно, первым описанием ребенка с далеко не редкой болезнью: в 1960 году Кэрол, сильно отстающей в развитии и обучающейся в специальной школе, поставили диагноз «фенилкетонурия».

Хотя все началось несколько раньше…

В 1934 году физиолог Асбьерн Феллинг, изучавший метаболические расстройства, определил причину необычного запаха мочи у двух норвежских детей с умственной отсталостью: виной тому был избыточный уровень одного из метаболитов фенилаланина — фенилпировиноградной кислоты.

Год спустя британцем Пенроузом был предложен термин «фенилкетонурия», а также определен аутосомно-рецессивный тип передачи заболевания. Помимо этого, Пенроуз предложил лечебную диету, но она не была принята. Аналогичная идея, озвученная Джервисом и Бикелем несколько позже, уже в 50-х, стала и остается до сих пор краеугольным камнем в лечении ФКУ.

В 60-х микробиолог Роберт Гатри предложил диагностический тест для определения гиперфенилаланинемии: в качестве индикатора он использовал колонии Bacillus subtilis, которым для роста необходим фенилаланин.

В наши дни многие страны по всему миру включили тест Гатри (либо более новые тестовые системы, основанные на тандемной масс-спектрометрии) в программы неонатального скрининга, что позволило сразу же приступить к лечению новорожденных и избежать серьезных нарушений интеллекта.

Последние 20 лет прошлого века пролили свет на генетическую природу ФКУ, а в конце первого десятилетия 21-го века была сформирована база данных мутаций гена фермента фенилаланингидроксилазы, являющихся причиной развития заболевания. Примерно в это же время были установлены генетические причины нарушения метаболизма тетрагидробиоптерина.

Итак…

Фенилкетонурия (ФКУ) — врожденное нарушение метаболизма фенилаланина, приводящее к избыточному накоплению в биологических жидкостях фенилаланина (гиперфенилаланинемии, ГФА) и его дериватов.

Наиболее часто (~ 97–98 %) развитие ФКУ обусловлено мутацией гена фенилаланингидроксилазы (ФАГ), локализованного на длинном плече 12 хромосомы, участке 12q22–q24.1, которая наследуется аутосомно-рецессивно.

Данный фермент лимитирует реакцию превращения фенилаланина в тирозин, и уровень ГФА, и, соответственно, тяжесть заболевания напрямую зависят от его активности, которая определяется особенностями мутации гена.

В остальных ~ 2–3 % случаев ФКУ вызвана недостаточностью тетрагидробиоптерина, которая развивается из-за мутацией гена одного или нескольких ферментов, регулирующих его обмен (BH4-дефицитная ФКУ). BH4 является коферментом ФАГ, а также некоторых других энзимов, опосредующих синтез дофамина и серотонина (см. рис.1).

В МКБ-10 выделяют «классическую ФКУ» и «другие гиперфенилаланинемии».
«Классический» вариант заболевания дифференцируется по степени тяжести согласно уровню фенилаланина в крови (см. табл.1)

Таблица 1 | Классификация классической ФКУ по степени тяжести

Форма ФКУ*Уровень фенилаланина в крови, мкмоль/лУровень фенилаланина в крови, мг/дл
Легкая ГФА** (не ФКУ)120–6002–10
Умеренная (мягкая, средняя)600–120010–20
Классическая (тяжелая)>1200>20

ФКУ* — фенилкетонурия; ГФА** — гиперфенилаланинемия

Благодаря результатам генетических исследований была создана классификация, отражающая этиопатогенез ГФА и ФКУ (см. табл.2)

Таблица 2 | Этиопатогенетическая классификация фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии

НазваниеПричинный фермент
ФАГ*-зависимая ФКУ**Фенилаланин-4-гидроксилаза
ГФА***, BH4****-дефицит, тип А (ФКУ, 3 типа)6-пирувоил-тетрагидроптерин синтаза
ГФА, BH4-дефицит, тип BГуанозинтрифосфат-циклогидролаза
ГФА, BH4-дефицит, тип C (ФКУ, 2 типа)Дигидроптеридинредуктаза
ГФА, BH4-дефицит, тип DПтерин-4-альфа-карбиноламиндегидратаза
ГФА, BH4-дефицитСепиаптеринредуктаза

ФАГ* — фенилаланингидроксилаза; ФКУ** — фенилкетонурия; ГФА*** — гиперфенилаланинемия; BH4**** — тетрагидробиоптерин

Другие ГФА встречаются как при физиологических, так и при патологических состояниях.

У новорожденных может быть транзиторное повышение уровня фенилаланина в крови до патологических значений ввиду незрелости ферментных систем печени или избыточного белкового питания матери, но, как правило, состояние это не длительно, а клинические проявление незначительны либо вовсе отсутствуют. Патологическая ГФА может сопровождать поражения печени различной этиологии и в этом случае будет имеет вторичный характер.

Патогенез

Фенилаланин является незаменимой аминокислотой, поступающей в организм человека преимущественно в составе белковых продуктов животного происхождения. Большая часть этой аминокислоты расходуется на синтез собственных белков организма, а оставшаяся часть — на синтез тирозина, что является главным путем катаболизма фенилаланина.

Эта реакция регулируется ферментом ФАГ при участии кофермента BH4 (см. рис 1). Отсутствие данного энзима либо его малое количество (при ФКУ от 0 до 50 % нормальной активности фермента) приводит к накоплению фенилаланина и развитию клинической картины ФКУ различной степени тяжести.

Не утилизированный фенилаланин катаболизируется по минорному пути с образованием токсичных продуктов (фенилацетата, фенилпирувата,фениллактата), а сниженное образование тирозина влечет за собой нарушение синтеза гормонов щитовидной железы, нейротрансмиттеров и пигментов меланоцитов (меланинов).

Помимо участия в синтезе тирозина, BH4 является коферментом в реакциях образования ДОФА и серотонина.
Также на количество медиаторов ЦНС влияет и само количество фенилаланина.

Дело в том, что в норме фенилаланин, а также тирозин (как уже было обозначено выше — предшественник дофамина, норадреналина и адреналина) и триптофан (предшественник серотонина) преодолевают гематоэнцефалический барьер при помощи переносчика больших нейтральных аминокислот LAT1. Возросший при ФКУ уровень фенилаланина может ингибировать LAT1, препятствуя поступлению иных субстратов в нейроны.

Рисунок 1 | метаболизм фенилаланина

Клиническая картина

Первые симптомы нелеченной ФАГ-зависимой ФКУ появляются, как правило, на первом году жизни ребенка, достигая максимума ко второму полугодию. Сперва обращает на себя внимание вялость ребенка либо, напротив, его беспокойство, возбужденность и срыгивания, нарушение мышечного тонуса, судороги, а также специфический затхлый запах мочи, названный «мышиным».

Кроме того, нередко ФКУ проявляется эпилептическими приступами в виде абсансов, кивков, генерализованных судорог. Несколько позже, по мере роста ребенка, становится очевидным его задержка в моторном и нервно-психическом развитии.

Болезнь, при отсутствии лечения, прогрессирует медленно, но неуклонно, приводя к глубокой олигофрении, несформированности речи, отсутствию игровой и предметной деятельности. Фенотипически для детей и взрослых, больных ФКУ, характерна гипопигментации кожи, волос и радужки.

При BH4-дефицитной ФКУ, помимо вышеобозначенных признаков, из-за большей недостаточности нейротрансмиттеров ЦНС выявляются атаксия, тремор, нарушения мышечного тонуса, гипокинезия, нарушения терморегуляции, затруднение глотания и поперхивания.

Диагностика

Первый этап лабораторной диагностики проводится на 3–7-й день жизни (но не ранее, чем через 2 дня от начала энтерального питания) новорожденного в рамках неонатального скрининга путем определения уровня фенилаланина на сухом пятне крови с помощью флюориметрии или тандемной масс-спектрометрии.

При ГФА (фенилаланин > 120 мкмоль/л или > 2 мг/дл) проводится ретест. Если при повторном исследовании были получены подобные результаты, переходят ко второму этапу — определению отношения фенилаланин/тирозин.

Этот косвенный метод позволяет провести дифференциальную диагностику между ФАГ-зависимой и BH4-зависимой ФКУ, что важно для назначения правильного лечения. Кроме лабораторных методов с целью уточнения типа заболевания используют молекулярно-генетические методы.

При отсутствие возможности провести неонатальный скрининг, в постановке диагноза опираются на клиническую картину, биохимические показатели, генеалогический анамнез, молекулярно-генетическую диагностику.

При выявлении легкой ГФА необходимо дальнейшее наблюдение и повторная диагностика.

Лечение

Основная цель терапии ФКУ — снижение уровня фенилаланина в крови для избежания нарушения моторного и нервно-психического развития ребенка — , достигается следующими методами:

  1. Гипофенилаланиновая диета — основной способ лечения уже более 60 лет. Для уменьшения поступления фенилаланина больным следует ограничивать прием высокобелковой пищи (мясо, рыба, яйца, молочные продукты, орехи, бобовые и др.) и вводить в рацион растительные продукты с высоким содержанием тирозина. Строгость диеты напрямую зависит от степени ГФА, меню должно составляться с опорой на факт «1 г белка = ~ 50 мг фенилаланина», возрастные физиологические нормы потребности в фенилаланине, тирозине и соотношение Б/Ж/У. У детей первого года жизни возможно употребление женского молока или молочных смесей при соответствующем расчете рациона и строгом контроле уровня фенилаланина в крови. Для восполнения недостающего белка используются аминокислотные смеси с низким содержанием фенилаланина и высоким содержанием тирозина, у детей старшего возраста компенсация происходит за счет растительных продуктов. Большой недостаток данного способа лечения — низкий комплаенс, особенно у детей подросткового возраста. Но при хорошей приверженности пациентов к диете снижение IQ можно свести к минимуму. Некоторыми исследователями были получены данные об эффективности применения гликомакропептидов в диете. Гликомакропептиды (GLP, glycomacropeptides) — белки, получаемые из молочной сыворотки, которая богата валином, изолейцином, треонином и при этом содержит низкий уровень фенилаланина. Их использование позволило бы сделать гипофенилаланиновую диету более физиологичной, но для широкого применения необходимы дальнейшие исследования и подтверждение безопасности применения GLP в течение длительного срока.
  2. Заместительная терапия BH4. Из-за участия BH4 в нескольких важных реакциях у больных BH4-зависимой формой ФКУ даже при хорошем соблюдении гипофенилаланиновой диеты остается симптоматика заболевания. В таком случае, как только на втором этапе лабораторной диагностики и/или на этапе медико-генетической диагностики подтверждается диагноз BH4-зависимой ФКУ, больным проводится тест на потенциальную чувствительность к сапроптерину дигидрохлориду — синтетическому аналогу BH4.

Иные методы лечения, имеющие потенциал:

  1. Большие нейтральные аминокислоты (The LNAAs, large neutral amino acids). Как было указано выше, фенилаланин способен конкурировать с другими аминокислотами (тирозин, триптофан) при взаимодействии с переносчиком LAT1. Некоторыми авторами было предположено, что в слизистой кишечника имеется подобный механизм, и при увеличении концентрации LNAAs всасывание фенилаланина будет уменьшаться.
  2. Генная терапия. Этот метод лечения мог бы стать идеальным решением, но в данный момент был тестирован лишь на мышах и требует дальнейшей серьезной разработки.
  3. Энзимотерапия фенилаланинамиаклиазой (PAL, phenylalanine ammonia-lyase). PAL — это фермент растений и дрожжевых грибков, осуществляющий катаболизм фенилаланина по альтернативному пути с образованием транс-циннамата и аммиака. За три последних десятилетия на мышах изучалось влияние PAL, внедренного в организм животного различными путями, начиная от оральных и инъекционных препаратов вплоть до помещения в кишечник генномодифицированных амеб, но, как и в случае с генной терапией, этот способ лечения требует дальнейшего изучения и разработки.

Источники:

  1. Blau N. et al. Phenylketonuria. // Lancet. Vol 376 October 23, 2010: pp 1417-1427.
  2. Blau N. Genetics of Phenylketonuria: Then and Now. // Human mutation, Vol 37, No. 6, 2016: pp 508-515.
  3. Hafid N.A., Christodoulou J. Phenylketonuria: a review of current and future treatments. // Translational Pediatrics 2015, 4(4): 304-317.
  4. Skirlou E., Lichter-Konecki U. Inborn Errors of Metabolism with Cognitive Impairment Metabolism Defects of Phenylalanine, Homocysteine and Methionine, Purine and Pyrimidine, and Creatine. // Pediatric Clinics of North America, Vol 65, 2018: pp 267-277.
  5. Руководство по педиатрии / [под ред. А.А. Баранова и др.] – Т: Врожденные и наследственные заболевания / [под ред. П.В.Новикова] – М.: “Династия”, 2007.
  6. Е.С. Северин и др.. Биологическая химия — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008.
  7. Клинические рекомендации “Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей”, 2017. //www.pediatr-russia.ru/news/recomend

Источник: //medach.pro/post/1493

Фенилкетонурия: 6 характерных признаков, список 3-х групп продуктов, которые содержат фенилаланин, а также советы врача-педиатра

Фенилкетонурия
Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллинга) – это наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. В результате накопления токсических продуктов из-за неправильного метаболизма развивается отставание в умственном и физическом развитии.

Причем появившиеся нарушения в состоянии здоровья необратимы, но своевременная диагностика заболевания может предотвратить все патологические изменения. Лечение заключается в исключении продуктов питания, содержащих фенилаланин. Если такая элиминационная диета применяется практически с рождения, человек вырастает здоровым.

Давайте узнаем поподробнее, что же это за заболевание, чем оно проявляется, как диагностируется и лечится.

Впервые описана в 1934 г. доктором Феллингом, откуда и получила свое второе название.

Встречается с частотой в среднем 1: 10 000, но в разных странах мира существуют колебания от 1:2600 (в Турции) до 1:100 000 (в Финляндии и Японии), в России от 1:5 000 до 1:10 000.

Как проявляется болезнь фенилкетонурия

Наследственное заболевание фенилкетонурия (ФКУ) приводит к хроническому отравлению организма токсическими веществами, образованных вследствие нарушенного метаболизма аминокислот и процесса гидроксилирования фенилаланина. Постоянная интоксикация вызывает поражение центральной нервной системы (ЦНС), проявлением чего выступает прогрессирующее снижение интеллекта (фенилпировиноградная олигофрения).

Болезнь Феллинга проявляется в избыточном накоплении в организме фенилаланина и продуктов его неправильного обмена.

К другим факторам развития фенилкетонурии относится нарушенное транспортирование аминокислот через гематоэнцефалический барьер, низкое количество нейротрансмиттеров (серотонин, гистамин, допамин).

При отсутствии своевременного лечения заболевание приводит к умственной отсталости и может стать причиной гибели ребенка.

Разновидности фенилкетонурии

Выделяют две формы заболевания:

  1. Классическая. В данном случае фенилкетонурия является рецессивным признаком. Она встречается у одного ребёнка примерно на десять тысяч здоровых детей. Если не принимать никаких мер, то больной человек едва ли доживёт и до тридцати лет.
  2. Вариативная. Она не передаётся по наследству, а вызывает её генетическая мутация. Течение заболевания в этом случае более тяжёлое, а ранняя смертность прогнозируется почти со стопроцентной вероятностью.

В зависимости от дефекта гена, который блокирует определённый фермент, принято выделять три типа патологии:

  1. Фенилкетонурия I типа (классическая). Вызывается генетической мутацией, которая нарушает выработку в печени фермента фенилаланингидроксилазы и превращение фенилаланина в тирозин. В 98% всех случаев заболевания диагностируется именно она.
  2. Фенилкетонурия II типа характеризуется генетическим дефектом, вызывающим дефицит фермента дигидробиоптеринредуктазы. В результате нарушается активность органического соединения, которое необходимо для преобразования фенилаланина. Кроме того, наблюдается также пониженное содержание витамина В9 в сыворотке крови и в спинномозговой жидкости, а он необходим для утилизации аминокислот. У больных отмечаются судороги и умственная отсталость. Смертность от данного типа болезни может наступать в двух- трёхлетнем возрасте.
  3. Фенилкетонурия III типа провоцируется дефицитом катализатора, нужного для синтеза тетрагидробиоптерина, который необходим для превращения фенилаланина в тирозин. Вследствие этого происходит уменьшение объёмов головного мозга, что приводит к умственной отсталости.

Существует также так называемая примаптеринурия – это атипичное течение болезни, которое возникает при лёгкой форме гиперфенилаланинемии.

В настоящее время ферментный дефект этого вида фенилкетонурии не выяснен.

Однако данная форма патологии характеризуется высоким количеством в моче примаптерина и его производных, при этом содержание в спинномозговой жидкости нейромедиаторных метаболитов не отклоняется от нормы.

Ещё выделяют материнскую фенилкетонурию, которая наблюдается у потомства женщин с данной патологией, не соблюдающих специальную диету. Механизм развития этой формы заболевания не изучен до конца, но известно, что без регулярного контроля уровня фенилаланина у новорождённых детей выявляется ряд патологических изменений:

  • недостаточный вес головного мозга;
  • недоразвитие белого вещества;
  • вентрикуломегалия (увеличение размеров желудочков мозга).

Фенилкетонурия у детей этого типа провоцирует хроническую интоксикацию у плода и приводит к умственной отсталости.

Механизм развития заболевания

Причинообразующим фактором возникновения генных нарушений является метаболический блок, который препятствует образованию фенилаланин-4-гидроксилазы (фермент, отвечающий за превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин). Протеиногенная аминокислота тирозин является составной частью белков и пигмента меланина, поэтому является необходимым элементом для функционирования всех систем организма, а ее нехватка приводит к ферментопатии.

Следствием подавления образования метаболита, вызванного мутационной инактивацией фермента, является активирование вспомогательных путей обмена фенилаланина. Ароматическая альфа-аминокислота в результате дефектных обменных процессов распадается на токсические производные, которые в нормальных условиях не образуются:

  • фенилпировиноградную кислоту (фенилпируват) – жирно-ароматическая альфа-кетокислота, ее образование приводит к миелинизации отростков нейронов и слабоумию;
  • фенилмолочную кислоту – продукт, образовавшийся при восстановлении фенилпировиноградной кислоты;
  • фенилэтиламин – начальное соединение для биологически активных передатчиков электрохимических импульсов, повышает концентрацию дофамина, адреналина и норадреналина;
  • ортофенилацетат – токсичное вещество, вызывающее нарушение обменных процессов жироподобных соединений в головном мозге.

Медицинская статистика свидетельствует о том, что патологически измененный ген присутствует у 2% населения, но при этом он никак не проявляет себя.

Генетический дефект передается ребенку от родителей только при наличии заболевания у обоих партнеров, при этом младенец в 50 % случаев становится носителем мутировавшего гена, оставаясь здоровым.

Вероятность того, что фенилкетонурия у новорожденных приведет к заболеванию, составляет 25%.

По какому типу наследуется

Болезнь Феллинга является генетическим отклонением, наследуемым по аутосомно-рецессивному типу. Такой тип наследования означает, что развитие признаков врожденного заболевания произойдет только при наследовании ребенком по одной дефектной генокопии от обоих родителей, которые являются гетерозиготными носителями видоизмененного гена.

Развитие врожденного заболевания в 99% случаев вызывает мутация гена, ответственного за кодирование фермента, обеспечивающего синтез фенилаланин-4-гидроксилазы (классическая фенилкетонурия).

До 1% генетических заболеваний связаны с мутационными изменениями, происходящими в других генах, и вызывающих недостаточность дигидроптеридинредуктазы (ФКУ II типа) или тетрагидробиоптерина (ФКУ III типа).

Причины фенилкетонурии

В основе заболевания лежит генетический дефект – мутация гена 12-й хромосомы (98% всех случаев фенилкетонурии). Это так называемая классическая фенилкетонурия.

Ген кодирует количество фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. Фермент отвечает за превращение аминокислоты фенилаланина в организме человека в тирозин в клетках печени.

Фенилаланин – это аминокислота, которая содержится в белковых продуктах (мясо, рыба, молоко, яйца и другие).

При мутации гена количество фермента снижается, что приводит к накоплению фенилаланина и продуктов промежуточного метаболизма в тканях организма. Организм пытается избавиться от фенилаланина и продуктов его распада, выводя их с мочой.

Подобные нарушения обмена веществ приводят к нарушению строения нервных проводников, снижению образования нейромедиаторов. Все это, наряду с прямым токсическим действием избытка фенилаланина, приводит к развитию умственных нарушений, являющихся основным проявлением заболевания.

Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть не зависит от пола, и возникает при совпадении двух патологических генов от отца и матери.

Остальные 2% случаев фенилкетонурии связаны с другими генетическими дефектами и зависят от концентрации прочих ферментов (дигидроптеридинредуктазы и др.).

Они имеют те же клинические проявления, но не поддаются лечению диетой. Такие варианты относят к атипичному течению заболевания. Среди них принято выделять фенилкетонурию II и III.

Генетический дефект при фенилкетонурии II располагается в 4-й хромосоме, при III – в 11-й хромосоме.

Фенилкетонурия у детей

Классическая форма генетического заболевания у детей в большинстве случаев проявляется во внешне различимых признаках, начиная с 3-9 месяца жизни. Новорожденные, имеющие дефектный ген, выглядят здоровыми, отличительной особенностью бывает специфический хабитус (внешний облик) ребенка. Выраженная симптоматика появляется через 6-12 месяцев после рождения.

ФКУ II типа характеризуется тем, что первые клинические симптомы появляются спустя 1,5 года с момента появления на свет. Признаки заболевания не исчезают после диагностирования генетических отклонений и начала диетотерапии. Этот вид врожденной болезни нередко приводит к летальному исходу на 2-3 году жизни ребенка. Самыми частыми симптомами ФКУ II типа являются:

  • выраженные отклонения в умственном развитии;
  • гиперрефлексия;
  • нарушение двигательных функций всех конечностей;
  • синдром бесконтрольных мышечных сокращений.

Клинические признаки мутационных изменений генов III типа сходны с заболеванием, протекающим по II типу. Дефицит тетрагидробиоптерина характеризуется триадой специфических симптомов:

  • высокая степень умственной отсталости;
  • явно уменьшенный размер черепа по отношению к другим частям тела;
  • спастичность мускулатуры (при этом возможна полная обездвиженность конечностей).

Проявления болезни Феллинга

В ходе клинических исследований и наблюдений были выдвинуты предположения, что влияние токсичных производных фенилаланинового обмена вызывает снижение интеллектуальных способностей, которое носит прогрессирующий характер и может привести к слабоумию (олигофрении, идиотии). Среди предполагаемых причин необратимых нарушений мозговой деятельности самой обоснованной считается вызванная снижением уровня тирозина нехватка нейромедиаторов, передающих импульсы между нейронами.

Точную причинно-следственную связь между наследственным заболеванием и нарушениями мозга до настоящего времени не выявлено, как и механизм развития вследствие фенилкетонурии таких психических состояний, как эхопраксия, эхолалия, приступов злости и раздражительности. Данные результатов анализов свидетельствую о том, что фенилаланин оказывает прямое токсическое действие на мозг, что тоже может вызывать снижение интеллекта.

Телосложение и фенотипические особенности

Ввиду того, что насыщенность пигментом кожи и волос зависит от уровня тирозина в митохондриях гепатоцитов, а фенилкетонурия приводит к остановке конверсии фенилаланина, пациенты с этим заболеванием имеют фенотипические особенности (рецессивные признаки). Повышенный мышечный тонус становится причиной появления отклонений в телосложении – оно становится диспластическое. К отличительным внешним признакам фенилкетонурии относятся:

  • гипопигментация – светлая кожа, бледно-голубые глаза, обесцвеченные волосы;
  • синюшность конечностей;
  • уменьшенный размер головы;
  • специфическое положение тела – при попытках стоять или сидеть ребенок принимает позу «портного» (руки и ноги согнуты в суставах).
  • Ноофен — инструкция по применению, форма выпуска, показания, побочные эффекты, аналоги и цена
  • Монтелукаст: инструкция препарата
  • Аспартам — химические свойства и вред синтетического сахарозаменителя, форма выпуска и побочные действия

Клинические признаки фенилкетонурии

Ребёнок с фенилкетонурией внешне рождается совершенно здоровым, то есть не отличается ничем от других детей. В дальнейшем, с поступлением в организм пищи, начинается попадание белка, а, значит, и аминокислоты фенилаланина.

Последняя постепенно накапливается, и, как правило, уже примерно к двум месяцам жизни малыша появляются первые симптомы заболевания: беспокойство или вялость, срыгивания, изменения мышечного тонуса, отсутствие интереса к окружающему миру.

Иногда срыгивания настолько обильные и частые, что может возникать подозрение на какую-либо патологию желудочно-кишечного тракта. Ребёнок из-за этого плохо набирает в весе.

Приблизительно к четырём-шести месяцам становится заметной задержка психического развития. Малыш не узнаёт родителей, не реагирует на звук, не следит за игрушкой. Чем дольше длится поступление в организм фенилаланина с едой, тем выраженнее нарушения.

Резко задерживается развитие речи. Словарный запас иногда может ограничиваться лишь несколькими словами.

Если не будет начато своевременное лечение, то умственные нарушения к трём-четырём годам достигнут идиотии (наиболее тяжёлая степень умственной отсталости).

Особенностью фенилкетонурии является необратимость интеллектуальных и психических изменений. Таким образом, помочь таким деткам при позднем выявлении уже нельзя – они на всю жизнь остаются умственно отсталыми.

Также заметно отстаёт и физическое развитие: такие дети позже начинают переворачиваться, держать голову, сидеть. При становлении ходьбы они широко расставляют ножки, одновременно сгибая их в тазобедренных и коленных суставах.

Походка у них покачивающаяся, мелкими шажками. Дети принимают так называемую «позу портного» в положении сидя — сгибают все конечности, поджимая ноги под себя. Объём головы обычно меньше нормы.

Может наблюдаться выраженная микроцефалия.

Из иных неврологических симптомов возможны изменения мышечного тонуса, а также судороги. Эпилептические приступы, как правило, появляются примерно в возрасте полутора лет и приводят к прогрессированию умственных нарушений. У некоторых больных отмечаются непроизвольные движения в конечностях. В их движениях нет согласованности и плавности, нарушается равновесие.

Источник: //neuro-orto.ru/bolezni/encefalopatiya/zabolevanie-fenilketonuriya.html

Что это за заболевание?

Фенилкетонурия — наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина.

При несоблюдении низкобелковой диеты сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся, в частности, в виде нарушения умственного развития (фенилпировиноградной олигофрении). Одно из немногих наследственных заболеваний, поддающихся успешному лечению. [adsense1]

История

Открыл фенилкетонурию в 1934 году норвежский доктор Ивар Асбьерн Феллинг.

Положительный исход лечения впервые наблюдался в Великобритании (в Бирмингемском госпитале для детей) благодаря стараниям коллектива врачей во главе с Хорстом Биккелем в первой половине 50-х годов XX века.

Однако действительно большой успех в лечении этой болезни был отмечен в 1958-1961 годы, когда появились первые методы анализа крови младенцев на содержание в ней высоких концентраций фенилаланина, говорящих о наличии недуга.

Выяснилось, что за развитие болезни отвечает всего лишь один ген, получивший наименование РАН (ген фенилаланингидроксилазы).

Благодаря этой находке ученым и докторам по всему миру удалось более подробно выделить и описать как само заболевание, так и его симптомы и формы. Более того, были найдены и разработаны абсолютно новые, высокотехнологичные и современные способы лечения, такие, как генотерапия, которая на сегодня является образцом эффективной борьбы с генетическими патологиями человека.

Механизм развития и причины заболевания

Причина возникновения этого заболевания связана с тем, что в печени человека не вырабатывается особый фермент – фенилаланин-4-гидроксилаза. Он отвечает за превращение фенилаланина в тирозин. Последний входит в состав пигмента меланина, ферментов, гормонов и необходим для нормальной работы организма.

При ФКУ фенилаланин, в результате побочных путей обмена, превращается в вещества, которых не должно быть в организме: фенилпировиноградную и фенилмолочную кислоты, фенилэтиламин и ортофенилацетат. Эти соединения накапливаются в крови и оказывают комплексное действие:

  • нарушают процессы жирового обмена в мозге;
  • оказывают токсическое действие, отравляя мозг;
  • вызывают дефицит нейромедиаторов, которые передают нервный импульс между клетками нервной системы.

Это вызывает значительное и необратимое снижение интеллекта. У ребенка быстро развивается умственная отсталость – олигофрения.

Заболевание наследуется только в том случае, если оба родителя передали ребенку склонность к болезни, и поэтому встречается довольно редко. У двух процентов людей есть измененный ген, который отвечает за развитие болезни. При этом человек остается полностью здоровым.

Но когда мужчина и женщина, носители мутировавшего гена, вступают в брак и решают завести детей, то вероятность того, что малыши будут страдать от фенилкетонурии, составляет 25%.

А возможность того, что дети будут носителями патологического гена ФКУ, но сами останутся практически здоровыми, составляет 50%. [adsen]

Симптомы фенилкетонурии

Фенилкетонурия (см. фото) проявляется на первом году жизни. Основными симптомами в этом возрасте являются:

  • вялость ребенка;
  • срыгивания;
  • нарушения мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония);
  • судороги;
  • отсутствие интереса к окружающему;
  • иногда повышенная раздражительность;
  • беспокойство;
  • признаки аллергического дерматита;
  • появляется характерный «мышиный» запах мочи.

При фенилкетонурии характерны следующие фенотипические особенности: гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз. У некоторых больных одним из проявлений патологии может быть склеродермия.

В более позднем возрасте для больных фенилкетонурией характерна задержка психоречевого развития, нередко отмечается микроцефалия. Эпилептические приступы встречаются почти у половины больных фенилкетонурией и в некоторых случаях могут служить первым признаком болезни. [adsense2]

Диагностика

Важным, как мы уже отметили, является раннее диагностирование заболевания, что позволит избежать его развития и привести к ряду необратимых и тяжелых последствий. По этой причине в родильных домах к 4-5 дням жизни (для новорожденных доношенных) берется для анализа кровь. У недоношенных детей на предмет фенилкетонурии (ФКУ) кровь берется на 7 день.

Процедура предусматривает взятие капиллярной крови по прошествии часа с момента кормления, ею в частности пропитывается специальный бланк. Концентрация, указывающая на отметку свыше 2,2% фенилаланина в крови малыша, требует направления его с родителями для осмотра в медико-генетический центр. Там же проводится дообследование и, собственно, уточнение диагноза.

Как выглядит фенилкетонурия: фото

На фото ниже показано, как проявляется заболевание у детей и взрослых.

Как лечить фенилкетонурию

Единственным действенным методом лечения фенилкетонурии считается организованная с первых дней жизни специально разработанная диета, принцип которой заключается в ограничении содержащегося в продуктах питания фенилаланина, для чего исключаются такие продукты питания как:

  • крупы,
  • бобовые,
  • яйца,
  • творог,
  • хлебобулочные изделия,
  • орехи,
  • шоколад,
  • рыба, мясо и пр.

Лечебный рацион больных фенилкетонурией состоит из специализированных продуктов как зарубежного, так и отечественного производства. Детям первого года жизни показаны продукты, по своему составу приближенные к грудному молоку, это такие смеси как «Лофенилак» и «Афенилак».

Для детей немного старше разработаны такие смеси как «Тетрафен», «Максамум-ХР», «Фенил-Фри». Страдающим фенилкетонурией беременным женщинам и детям старшего возраста (после шести лет) показан прием смеси «Максамум-ХР».

Помимо специализированных лечебных продуктов в рацион больного включают соки, фрукты и овощи.

Своевременно начатая диетотерапия чаще всего позволяет избежать развития характерных клинических проявлений классической фенилкетонурии. Лечение в обязательном порядке проводится до полового созревания, а иногда и дольше.

Вследствие того, что больная фенилкетонурией женщина выносить здоровый плод не способна, проводится начатое еще перед зачатием и продолжающееся до самых родов специальное лечение, направленное на исключение поражения плода фенилаланином от больной матери.

Находящиеся на лечении дети должны находиться под неусыпным контролем психоневролога и участкового педиатра. В начале лечения фенилкетонурии контроль содержания фенилаланина проводят еженедельно, при нормализации показателей переходят на 1 раз в месяц в течение первого года жизни, и 1 раз в два месяца у детей старше года.

Кроме диетотерапии, детям с фенилкетонурией врачи могут делать следующие назначения:

  • минеральные соединения;
  • ноотропные средства;
  • витамины группы В;
  • антиконвульсанты.

В комплексной терапии должны присутствовать лечебная физкультура, иглорефлексотерапия и массаж.

Обратите внимание: при атипичной форме фенилкетонурии, которая не поддается коррекции диетотерапией, врачи назначают гепатопротекторы, противосудорожные средства. Такое лечение поможет облегчить состояние ребенка.

Фенилкетонурия и материнство

Для беременных женщин, больных ФКУ, очень важно удерживать низкий уровень фенилаланина до и во время всей беременности, для того, чтобы ребенок был здоровым.

И хотя, развивающийся плод может быть только носителем гена ФКУ, однако внутриутробная среда может иметь очень высокий уровень фенилаланина, который обладает способностью проникать через плаценту.

Как следствие, у ребенка может развиваться врожденный порок сердца, возможна задержка развития, микроцефалия и умственная отсталость. Как правило, у больных фенилкетонурией женщин никаких осложнений во время беременности не возникает.

В большинстве стран, женщинам с ФКУ, которые планируют заводить детей, рекомендуется снизить уровень фенилаланина (как правило до 2-6 мкмоль / л), еще до беременности и контролировать его на протяжении всего периода вынашивания ребенка.

Это достигается путем проведения регулярных анализов крови и соблюдения строгой диеты, и постоянным наблюдением врача-диетолога.

Во многих случаях, как только печень плода начинает нормально производить PAH, уровень фенилаланина в крови матери падает, соответсвенно «необходимо» увеличить его, для удержания безопасного уровня — 2-6 мкмоль / л.

Именно поэтому, ежедневное количество потребленного матерью фенилаланина может удвоиться или даже утроиться к концу беременности.

Если же уровень фенилаланина в крови матери ниже 2 мкмоль / л, то иногда, у женщин могут возникать различные осложнения, связанные с дефицитом этой аминокислоты, такие как головная боль, тошнота, выпадение волос и общее недомогание.

Если низкий уровень фенилаланина у больных ФКУ поддерживается в течение всей беременности, то риск родить больного ребенка не выше, чем у тех женщин, которые не больны ФКУ. [adsense3]

Профилактика

Поскольку фенилкетонурия – генетическое заболевание, полностью предотвратить его развитие нельзя. Профилактические меры направлены на предотвращение необратимых тяжелых нарушений развития мозга путем своевременной диагностики и диетотерапии.

Семьям, в которых уже были случаи данного заболевания, рекомендуется проведение генетического анализа, способного предсказать возможное развитие фенилкетонурии у ребенка.

Последствия и прогноз жизни

Воздействие излишнего количества фенилаланина на нервную систему ребенка приводят к стойким психологическим нарушениям. Уже к 4 годам, без должного лечения, больные фенилкетонурией дети причисляются к слабоумным и физически недоразвитым членам общества. Они пополняют ряды инвалидов детства и краски жизни меркнут для них.

Не искрится счастьем и жизнь родителей больного ребенка. Малыш требует постоянного ухода, и при ограниченных финансовых средствах это выливается в общее ухудшение благосостояния семьи.

Боль, испытываемая мамой и папой от невозможности изменить существование ребенка в лучшую сторону угнетает и давит, но отчаиваться нельзя.

Помогите себе, помогите ребенку пройти эти испытания с меньшими потерями в любви и милосердии.

Наука спешит, она делает семимильные шаги в направлении исключения заболевания из ранга тяжелых. Огромное значение имеет диагностика фенилкетонурии в утробе матери, но пока такого метода не изобретено. «пока» не значит «никогда», будем ждать и верить

Источник: //p-87.ru/m/fenilketonuriya/

WikiMedSpravka.Ru
Добавить комментарий