Антицитокиновая терапия

Антицитокиновая терапия псориаза

Антицитокиновая терапия

Лечение псориаза и псориатического артрита имеет большое медико-социальное значение в связи со значительной распространенностью и увеличением числа тяжелых форм заболевания, существенно снижающих качество жизни и являющихся причинами инвалидности больных [1—3].

В настоящее время иммунной системе отводится одна из ведущих ролей в патогенезе псориаза и псориатического артрита.

При этом основными положениями иммунопатогенеза псориаза как аутоиммунного заболевания является формирование ложной сети взаимодействий цитокинов совместно с воспалительными клетками и кератиноцитами после соответствующих сигналов [3—5].

Иммунопатогенез псориаза — ряд стадий, приводящих к изменению иммуноцитов и включающих различные сигналы, в результате которых бессимптомная кожа больного псориазом превращается в псориатические бляшки, и появляются изменения в суставах [1, 6—8].

В последнее время все большее значение в патогенезе псориаза придается провоспалительному цитокину α-фактору некроза опухоли (α-ФНО). α-ФНО человека представляет собой белок молекулярной массы около 18 кД, который является в основном эндогенным медиатором воспалительной реакции организма.

Источником α-ФНО служат макрофаги, моноциты, Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы, кератиноциты и некоторые другие клетки.

Этот цитокин рассматривается как прототип семейства молекул, с одной стороны, принимающих участие в регуляции нормальной дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток организма, а с другой — выступающих в роли медиаторов патологических иммуновоспалительных процессов при различных заболеваниях.

Биологическая активность α-ФНО опосредуется связыванием со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 кД (I типа или СD120a) и 75 кД (II типа или CD120b).

Последние относятся к трансмембранным рецепторам I типа и выявляются на многих клетках, включая полиморфно-ядерные лейкоциты, эндотелиальные клетки, фибробласты, кератиноциты и др.

Связывание α-ФНО с соответствующими рецепторами способствует активации факторов транскрипции NF-kB, АР-1, которые регулируют активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, и вызывают апоптоз. Высокие концентрации α-ФНО в сыворотке крови обнаруживаются при вирусных и бактериальных инфекциях, а также глистных инвазиях. Кроме того, доказано участие фактора в патогенезе септического шока, реакции отторжения трансплантатов и некоторых аутоиммунных заболеваниях. В настоящее время считается признанным ключевое значение α-ФНО в инициации воспаления и развитии иммунных реакций, при которых задействованы клетки мононуклеарного ряда.

Многие авторы считают α-ФНО основным цитокином иммунных механизмов, лежащих в основе псориатического повреждения.

α-ФНО по-разному действует на клетки, благодаря модуляции экспрессии генов факторов роста, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов клеточной поверхности и белков острой фазы воспаления, участвует в воспалении и апоптозе.

α-ФНО усиливает продукцию провоспалительных молекул, в частности интерлейкинов (ИЛ) -1, -6, -8, NF-kВ, вазоактивного интестинального пептида и молекул адгезии, таких как молекулы межклеточной адгезии 1-го типа, Р-селектин, Е-селектин, увеличивает экспрессию молекул адгезии на кератиноцитах, типичных для псориатического повреждения, и усиливает продукцию кератиноцитами ИЛ-6, который еще более увеличивает пролиферацию кератиноцитов, и ИЛ-8, который содействует аккумуляции гранулоцитов. Данные многих исследований [7—12] свидетельствуют об усилении секреции α-ФНО в прогрессирующую стадию псориаза и значительное его снижение в стадию регресса. Таким образом, увеличение уровня всех форм данного цитокина является одним из основополагающих звеньев иммунопатогенеза данного заболевания, включающего целый ряд стадий, приводящих к изменениям на коже и в суставах.

Поражение суставов при псориазе может иметь различные формы: от легких артралгий без анатомических изменений в суставном аппарате до тяжелых деформирующих поражений, завершающихся анкилозами. Псориатическая артропатия может протекать как доброкачественно по типу олигоартрита, так и в виде полиартрита (вплоть до тяжелых деструктивных форм).

Псориатический артрит чаще возникает одновременно с кожными высыпаниями или несколько позже, но может также задолго предшествовать кожным изменениям. В 80% случаев наблюдается одновременное обострение кожных и суставных изменений.

Считается, что при обычном псориазе клинически обнаруживаемые изменения в суставах наблюдаются примерно у 5—7 % больных [1, 7, 9, 13].

В настоящее время дерматологи и ревматологи располагают лекарственным арсеналом средств для лечения как псориаза, так и псориатического артрита: цитостатики, нестероидные противовоспалительные средства, а также все шире используемые биологические средства.

К биологическим (антицитокиновым) препаратам относятся белковые вещества, полученные путем генной инженерии. Одним из таких препаратов является инфликсимаб, который представляет собой химерные IgG1 моноклональные антитела, на 75% состоящие из белка человека, на 25% — из мышиного.

Мышиный фрагмент содержит место связывания α-ФНО, в то время как человеческий фрагмент обеспечивает эффекторные функции. Препарат соединяется с растворимым и связанным с мембранами α-ФНО, а также ингибирует многие из биологических эффектов α-ФНО.

Эти антитела обладают высокими сродством и специфичностью при связывании α-ФНО человека, что уменьшает возможность неспецифических влияний на другие иммунологические механизмы.

Препарат после индукционного курса (3 инфузии) вводится каждые 8 нед, что, несомненно, повышает переносимость данного вида терапии [3, 8, 11].

Приводим наше клиническое наблюдение.

Пациент П., 1944 г. рождения, инвалид I группы, наблюдается в КВД №15 Москвы с 2005 г. с диагнозом: распространенный псориаз. Псориатический артрит. Сопутствующие заболевания: ИБС, кардиосклероз, НК I, гипертоническая болезнь II, хронический гастрит, нарушение толерантности к глюкозе. Страдает псориазом более 45 лет.

Течение заболевания непрерывно рецидивирующее, с обострениями до 4 раз в год, сопровождающимися обострениями суставными процесса с выраженным болевым синдромом, деформацией и резким ограничением в подвижности крупных и мелких суставов.

К стандартной терапии как кожный, так и суставной процессы крайне торпидны, периоды ремиссии очень короткие.

Неоднократно получал лечение амбулаторно, в ходе которого проводилась дезинтоксикационная терапия, применялись гепатопротекторы, антигистаминные препараты, наружно — глюкокортикоидные мази, 2% салициловая мазь, в условиях стационара — метотрексат, преднизолон, дипроспан с кратковременным нестойким положительным эффектом.

С 2008 г. пациенту был назначен курс антицитокиновой терапии препаратом инфликсимаб. Уже после 1-й инфузии препарата наблюдался выраженный положительный эффект с полным регрессом кожного процесса, болезненность, скованность отечность в суставах значительно уменьшились (см. рисунок, а—г).Рисунок 1.

Состояние пациента П. до и после введения инфликсимаба. а, б — до введения инфликсимаба; в, г — после первого введения инфликсимаба; д, е — развитие некротически-язвенного васкулита. В дальнейшем проводилась терапия данным препаратом каждые 8 нед, нежелательных явлений зарегистрировано не было.

В феврале 2010 г. пациент почувствовал сильные боли в II пальце правой стопы, после консультации хирурга был констатирован остеомиелит и дано направление в хирургический стационар, где была проведена экзартикуляция пораженного пальца.

В дальнейшем введение инфликсимаба продолжали с выраженным положительным эффектом, однако после 15-й инфузии было зафиксировано появление на коже нижних конечностей множественных язвенных дефектов округлой формы с ровными краями, с некротической коркой на поверхности, сопровождающимися выраженными болями, которые были расценены как проявления некротически-язвенного васкулита (см. рисунок, д, е).

При иммунологическом обследовании выявлены следующие нарушения: увеличение абсолютных показателей Т-клеточного звена иммунитета на фоне значительного лейкоцитоза, повышение содержания естественных клеток-киллеров, Т-киллерных лимфоцитов, активированных по антигену HLA-DR Е-лимфоцитов и других лимфоидных элементов. Относительное число T-лимфоцитов немного снижено. Концентрации сывороточных иммуноглобулинов классов M, G и уровень общего сывороточного IgE — выше физиологической нормы. Биохимический и клинические анализы крови без значимых изменений, в клиническом анализе мочи — лейкоцитурия. При ультразвуковом исследовании выявлены признаки дистонии желчевыводящих путей по смешанному типу, хронического панкреатита (ремиссия), диффузно-фиброзных изменений в почках, полипоза мочевого пузыря, доброкачественной гиперплазии предстательной железы II стадии.

В связи с появлением на коже описанных элементов, а также ввиду того, что со слов больного любое повреждение кожи у него в последнее время приводило к воспалению и нагноению и было им связано c применением инфликсимаба, пациент отказался от дальнейшего проведения антицитокиновой терапии.

В настоящее время в схеме лечения псориаза и псориатического артрита антицитокиновая терапия, бесспорно, является современной и передовой, с успехом, может применяться у большинства пациентов, значительно улучшая их качество жизни.

Тем не менее возможно развитие более редких и достаточно тяжелых нежелательных явлений, помимо туберкулеза, пневмоний и других оппортунистических инфекций, широко описанных в литературе, что требует разбора и клинического анализа каждого случая побочной реакции для выработки более тонкой стратегии ведения таких больных.

Источник: //www.mediasphera.ru/issues/klinicheskaya-dermatologiya-i-venerologiya/2010/5/031997-2849201054

Иммуносупрессивные препараты и Антицитокиновая терапия при РА – Портал о скорой помощи и медицине

Антицитокиновая терапия

В настоящее время при лечении тяжелого активного РА такие препараты, как азатиоприн, циклофосфамид и циклоспорин, все чаще заменяются на препараты последних поколе­ний, включая антагонисты фактора некроза опухоли — анти-ФНО препараты (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб) и антагонисты интерликиновых рецепторов (анакинра).

В целом ограничение применения азатиоприна, циклофосфамида и циклоспорина связывают преимущественно с их выраженным токсиче­ским действием. Циклоспорин часто вызыва­ет гипертензию и нарушение функции почек, которое осложняет применение этого препа­рата в комбинации с метотрексатом при РА. Циклофосфамид — алкилирующее средство с выраженной токсичностью.

Геморрагический цистит, угнетение функции костного мозга и риск развития лимфомы — наиболее серьез­ные осложнения, которые могут возникать в процессе терапии препаратом. Азатиоприн — наиболее часто применяемый препарат этой группы — нередко назначается в комбинации с метотрексатом.

Угнетение функции костного мозга и риск, связанный с возможным онкогенным действием, — основные проблемы, огра­ничивающие применение этого препарата.

Антицитокиновая терапия

Действие препаратов последнего поколения для лечения РА направлено на противовоспа­лительные цитокины, играющие центральную роль в патогенезе заболевания.

Антицитокино-вую терапию иногда называют «биологической терапией», а применяемые препараты — «био­логическими» препаратами или «препаратами, изменяющими биологический ответ».

В насто­ящее время эта группа включает три препара­та, действующие на фактор некроза опухоли-ос (ФНОа), и один препарат — антагонист интерлейкина-lb.

ФНОа и интерлейкин-1Ь секретируются макрофагами в синовиальных оболочках и лимфоцитами (Т-хелперами) и играют важную роль в формировании паннуса и деструкции сустава. Они стимулируют про­лиферацию синовиальных клеток и продукцию коллагеназы, которая вызывает деградацию хрящевой ткани, внося вклад в развитие эро­зивного повреждения сустава.

ФНОа также способствует активации дру­гих клеток воспаления и повышению секреции интерлейкинов, участвующих в воспалитель­ном процессе.

Вмешиваясь в этот каскад воспа­лительных реакций, биологические препараты обеспечивают достижение быстрого и выра­женного клинического эффекта у пациентов с РА.

Стоимость антицитокиновой терапии до­статочно высока и достигает 12 000 долларов в год. Стоимость препарата играет важную роль в выборе инициальной терапии у многих паци­ентов.

1. Этанерцепт, Этанерцепт состоит из природного растворимого рецептора ФНОа, конъюгированного с белком. Препарат взаимо­действует с ФНОа и уменьшает способность ФНОа связываться со своими рецепторами на поверхности клеток и оказывать провос-палительные эффекты.

Этанерцепт вызывает сравнимое с метотрексатом (в дозе 20 мг в не­делю) клиническое улучшение у пациентов с РА, однако терапевтическое действие препа­рата развивается значительно быстрее, часто в течение двух недель после приема первой дозы.

Клинические исследования также сви­детельствуют о схожей эффективности этих препаратов в отношении рентгенологических признаков повреждения суставов. Комбини­рованная терапия, включающая этанерцепт и метотрексат, более эффективна, чем моноте­рапия каждым из препаратов.

Анализ текущих данных длительного (более чем б лет) приме­нения комбинированной терапии этанерцеп-том и метотрексатом предполагает сохранение их эффективности и безопасности.

Этанерцепт вводится в виде подкожных инъекций в дозе 50 мг в неделю однократно или в дозе 25 мг 2 раза в неделю (оба режима при­ема препарата обеспечивают схожую эффек­тивность).

Приблизительно у 1/3 пациентов возникают легкие местные постинъекционные реакции, особенно на ранних этапах лечения.

Оппортунистические инфекции, которые мо­гут представлять угрозу для жизни, в редких случаях развиваются у пациентов, получаю­щих этанерцепт.

Серьезную проблему на фоне терапии пред­ставляет возможность реактивации туберку­леза, поэтому перед началом терапии у всех пациентов необходимо проводить скрининго-вое обследование на туберкулез, включающее подробный сбор анамнеза и проведение кож­ной туберкулиновой пробы.

В редких случаях сообщалось о развитии демиелинизирующих заболеваний и неходжкинской лимфомы на фоне терапии этанерцептом. Частота развития неходжкинской лимфомы у пациентов, полу­чающих этанерцепт, сравнима с частотой в об­щей популяции пациентов с РА.

В редких слу­чаях была зарегистрирована цитопения.

2. Инфликсимаб. Инфликсимаб — хи­мерный (мышиный/человеческий) белковый препарат моноклональных антител (иммуно­глобулинов G) к ФНОа. В комбинации с мето­трексатом эффективность инфликсимаба срав­нима с эффективностью этанерцепта в лечении РА.

Препарат вводится в виде внутривенных инфузий в дозе 3-5 мг/кг с интервалами в 4-8 недель. Клинически значимый терапевтический ответ развивается быстро.

Антитела к препарату появляются примерно у 40% паци­ентов, однако, по-видимому, не влияют на его эффективность и переносимость.

В некоторых случаях возникают постинъ­екционные реакции, характеризующиеся по­явлением головной боли, сыпи, тошноты или гипотензии, которые обычно легко выражены. Как и на фоне приема этанерцепта, в процессе терапии инфликсимабом было зарегистриро­вано развитие тяжелых инфекционных заболе­ваний, особенно туберкулеза.

В большинстве этих случаев имела место реакцивация ин­фекции, находящейся в латентном состоянии, которая наблюдалась в течение 6 месяцев по­сле начала терапии инфликсимабом. Часто в этих случаях выявлялись внелегочные очаги инфекции.

В связи с этим, как и при терапии этанерцептом, перед назначением препарата инфликсимаб необходимо скрининговое ис­следование пациентов (для исключения тубер­кулеза). При развитии тяжелых инфекцион­ных заболеваний антицитокиновую терапию прекращают. В процессе лечения всеми инги­биторами ФНО противопоказаны вакцинации живыми вакцинами.

Высокие дозы инфликси­маба (10 мг/кг) у пациентов с сердечной недо­статочностью вызывали усугубление проявле­ний сердечной недостаточности. Как и терапия этанерцептом, введение инфликсимаба ассо­циировалось с появлением аутоантител, вклю­чая антитела к двухцепочной ДНК.

В редких случаях на фоне лечения этанерцептом или инфликсимабом регистрировалось развитие волчаночно-побочного синдрома. Так как все пациенты, получающие инфликсимаб, также принимают метотрексат в процессе терапии необходим мониторинг побочных эффектов метотрексата (см. выше).

  1. Адалимумаб — рекомбинантный пре­парат человеческих антител (иммуноглобули­нов G) к ФНОа, эффективность и профиль токсичности которого сходен с таковыми у этанерцепта и инфликсимаба. Адалимумаб эффективен в монотерапии или в комбинации с метотрексатом. Введение адалимумаба по­вышает эффективность лечения у пациентов, находящихся на монотерапии метотрексатом. Адалимумаб вводится в виде полкожных инъ­екций в рекомендуемой дозе 40 мг 1 раз в 2 не­дели.
  2. Анакинра. Анакинра — антагонист ре­цепторов интерлейкина-1 (IL-1 Ra). Препарат связывается с IL-1-рецепторами, не вызывая активацию клеточного ответа, и эффективно блокирует прововоспалительные эффекты IL-Ju

Анакинра представляет собой человеческий рекомбинантный антагонист IL-1 -рецепторов, эффективность которого была продемонстри­рована у пациентов с РА. Клиническое и рент­генологическое улучшение на фоне терапии этим препаратом обычно менее выражено, чем на фоне терапии анти-ФНО препаратами. Ана­кинра вводится ежедневно в виде подкожных инъекций.

Значительное повышение риска инфекци­онных осложнений наблюдается на фоне ком­бинации анакинры с анти-ФНОа препаратами, такими как этанерцепт. Комбинация анакинры со старыми противовоспалительными препара­тами, такими как метотрексат или сульфасала-зин, считается достаточно безопасной.

Источник: //www.03-ektb.ru/90-book/sovremennye-podhody-k-lecheniiu-boli/5862-immunosupressivnye-preparaty-i-antitcitokinovaia-terapiia-pri-ra

Антицитокиновый центр – ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой

Антицитокиновая терапия

Что нужно знать для проведения лечения в Центре антицитокиновой терапии?

Памятка пациента кабинета антицитокиновой терапии

Перед проведением введения лечения в нашем Центре антицитокиновой терапии необходимо предоставить следующие обследования:

  • Результаты анализов: общий (клинический) анализ крови, биохимический анализ крови и С-реактивный белок, общий анализ мочи – не позднее 3-х месячной давности.
  • Результаты анализов крови на RW, ВИЧ, HBS, HCV давностью не позднее 6-ти месяцев.
  • Результаты пробы Манту и/или Диаскинтеста давностью не более 6 месяцев, при положительном тесте – обязательно заключение фтизиатра.
  • Рентгенограмму органов грудной клетки давностью до 6 месяцев.
  • Заключение курирующего врача-ревматолога об эффективности и переносимости проводимой ГИБТ по факту проведенной консультации не реже 1 раза в 3 месяца.
  • При наличии сопутствующих заболеваний – заключение от соответствующих врачей-специалистов давностью не менее 6 месяцев.

Обращаем ваше внимание!!!

При наличии противопоказаний в день введения ГИБТ (острые инфекционные заболевания, повышение температуры тела, высокое АД и ЧСС), отсутствии необходимых результатов исследований введение ГИБТ проводиться не будет.

Среди областей современной медицины ревматология – одна из наиболее активно развивающихся. За последние 15-20 лет произошел прорыв в понимании механизмов развития иммуновоспалительных ревматических заболеваний (РЗ), таких как ревматоидный артрит (РА), анкилозирующий спондилит (АС), системная красная волчанка (СКВ) и др.

, состоящий, в частности, в признании чрезвычайно значимой роли клеточного иммунитета и медиаторов иммунной системы – цитокинов – в патогенезе данной группы болезней. При этом параллельно происходил процесс введения в клиническую практику нового класса медикаментозных средств – генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).

ГИБП произвели настоящую революцию в лечении тяжелого РА и других воспалительных РЗ, таких как АС и псориатический артрит (ПсА). ГИБП радикально изменили прогноз у наиболее тяжелых, ранее практически некурабельных, категорий пациентов с этой патологией.

Первоначальное внедрение ГИБП именно при РА обосновано чрезвычайно высоким общемедицинским значением этой патологии.

Важность для научно-практической ревматологии проблемы лечения РА трудно переоценить, поскольку данное заболевание не только является самым распространенным среди иммуновоспалительных ревматических болезней, но и одной из самых тяжелых, приносящих огромный социально-экономический ущерб обществу, при этом прогрессирующий характер РА делает его очень сложным для лечения. В течение длительного времени РА считался практически не поддающимся терапии заболеванием, поскольку, несмотря на достижение улучшения с помощью терапии глюкокортикоидами (ГК) и базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в том числе иммуносупрессорами, такими как метотрексат, у большинства пациентов оно сменялось обострением, а деструкция суставов прогрессировала, приводя к инвалидности. Проспективные наблюдения за большими когортами пациентов показали, что в случае применения достаточно строгих критериев частота ремиссии на фоне стандартной базисной терапии была на уровне 5-10%.

Важным шагом к улучшению ситуации стало внедрение концепции ранней агрессивной терапии РА. На рубеже ХХ-ХХI веков было показано, что при начале активной (обычно комбинированной, в сочетании с глюкокортикоидами) терапии БПВП при длительности болезни до 1 года результаты лечения существенно улучшаются, включая развитие клинической ремиссии.

Однако, несмотря на в целом удовлетворительные результаты комбинированной терапии БПВП и ГК, сохраняется значительный контингент больных ранним РА (порядка 40-60%), у которых не достигается достаточный клинический ответ на терапию, либо продолжается деструкция суставов. Для этих пациентов оптимальным является комбинация БПВП и ГИБП.

Достижение стабильно низкой активности стало возможным у большинства пациентов только с введением в практику биологической терапии, в первую очередь ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α).

Терапия ГИБП представляют собой целенаправленное («точечное») блокирование ключевых моментов воспаления с помощью антител или растворимых рецепторов к цитокинам, а также другим биологически активным молекулам.

Эта терапия в целом предназначена для случаев, когда лечение современными БПВП (такими как метотрексат и лефлуномид) не является адекватным вследствие недостаточной эффективности или неудовлетворительной переносимости.

Для ГИБП характерны все черты, свойственные БПВП (подавление воспалительной активности, торможение деструкции суставов, возможное индуцирование ремиссии), но эффект как правило, развивается значительно быстрее (иногда сразу после инфузии), и значительно более выражен, в том числе в отношении торможения деструкции суставов.

Достижение клинической ремиссии является характерной особенностью ГИБП. Результаты рандомизированных исследований показали, что частота стойкой ремиссии при лечении комбинацией метотрексата с ГИБП из группы ингибиторов ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт) при наблюдении в течение 2-3 лет была сопоставима и составляла до 40-50%.

Хороший клинический эффект при этом, как правило, сопровождался выраженным замедлением прогрессирования деструкции суставов (в отличие от обычных БПВП). Не менее впечатляющие результаты продемонстрировали ГИБП с другими механизмами действия – анти-В-клеточный препарат ритуксимаб, ингибитор костимуляции Т-лимфоцитов абатацепт и весьма многообещающий ингибитор рецепторов интерлейкина-6 тоцилизумаб. В настоящее время ГИБП – это целый класс лекарственных средств, которые используются не только в ревматологии (в первую очередь при РА), но и в других областях медицины, связанных с иммунным воспалением: дерматологии (псориаз), гастроэнтерологии и проктологии (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит).

Центр антицитокиновой терапии ФГБНУ НИИР им. В.А.Насоновой в течение многих лет принимает пациентов из разных уголков России. Введения ГИБТ проводятся пациентам при наличии у них показаний под присмотром опытных специалистов нашего центра.

WikiMedSpravka.Ru
Добавить комментарий